Оптимизация терапии пациентов с циррозом печени.

Цирроз печени — хроническое заболевание печени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой. 

Цирроз является патологическим состоянием, при котором пациента необходимо часто госпитализировать. Для цирроза печени характерна и высокая смертность. Лечение цирроза требует сложных схем лечения, поскольку нужно коррегировать множество факторов и сопутствующих патологических состояний. 

В данной статье рассматриваются сложности медикаментозного лечения пациентов с циррозом, барьеры на пути оптимального использования медикаментов, оптимизация терапии пациентов с циррозом печени, а также предотвращение ошибок при лечении.

Оптимизация терапии пациентов с циррозом печени. Введение.

Цирроз печени является терминальной стадией хронических заболеваний печени. К примеру, в США зарегистривано 600 000 взрослых пациентов, больных циррозом печени, а также еще пять миллионов имеют, по крайней мере, выраженный фиброз печени F3. Эти цифры будут расти по мере роста числа пациентов с хроническим гепатитом С и ростом числа неалкогольных жировых заболеваний печени. Действительно, число пациентов с циррозом, обратившихся за медицинской помощью, увеличилось на 59% за последнее десятилетие, и, в настоящее время, цирроз печени является 12-й по значимости причиной смерти в США. Усугубляя проблему растущей распространенности, цирроз является «дорогостоящим» заболеванием, с оценочными ежегодными расходами на здравоохранение в США в 2 миллиарда долларов.

Основными причинами заболеваемости и дороговизны лечения при циррозе являются осложнения декомпенсированного заболевания:

• асцит;
• печеночная энцефалопатия;
• кровотечения из варикозно расширенных вен.

Пациенты часто госпитализируются в связи с этими состояниями, с высокими показателями рецидивов в течение 30 дней в диапазоне от 25% до 52%.

Врачи назначают различные препараты с узкими терапевтическими эффектами для лечения этих осложнений. Даже для самого опытного клинициста, фармакотерапия этими препаратами является сложной задачей. Риск ошибок при назначении лекарств и серьезных побочных эффектов усугубляется трудностями соблюдением режима лечения пациентом, взаимодействиями с другими лекарственными средствами и необходимостью частых корректировок дозировки.

В данной статье рассмотрена оптимизация терапии пациентов с циррозом печени.

Материалы и методы.

Обзор литературы был выполнен путем поиска в PUBMED соответствующих полнотекстовых статей до декабря 2017 года. Авторы искали статьи по ключевым словам: цирроз печени, терминальная стадия заболеваний печени, медикаментозная терапия, ошибки при приеме лекарств, соблюдение режима приема лекарств, согласование приема лекарств, обучение пациентов, лечение заболеваний.

Также был проведен дополнительный поиск по спискам литературы для выявления дальнейших исследований. Были рассмотрены только публикации на английском языке.

Осложнения фармакотерапии цирроза печени.

В этом разделе рассматриваются особые случаи, которые необходимо учитывать при использовании рутинных, даже безрецептурных препаратов у пациентов с циррозом печени.

Таблица 1.  Часто используемые препараты пр лечения цирроза печени и их побочные эффекты.

Класс лекарства	Показания	Важно!	Побочные эффекты
НПВС.	Острая и хроническая боль.	Легкодоступная и часто прописываемая аналгетическая терапия первой линии. НПВС не должны использоваться при наличии асцита.	Острая почечная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения.
Парацетамол.		Более низкая суточная доза (≤2000 мг в день) безопасна для применения и является предпочтительным обезболивающим препаратом первой линии.	Острая печеночная недостаточность в следствие нарушения дозировки препарата.
Наркотические анальгетики.		Обычно назначают 19–60% пациентам.	Запоры, печёночная энцефалопатия, наркотическая зависимость.
Ингибиторы протонной помпы.	ГЭРБ, язвенная болезнь желудка и ДПК, диспепсия.	Долгосрочное использование ИПП часто не указывается. До 63% пациентов продолжают получать ИПП в течение неопределенного времени после кровотечения из варикозно расширенных вен.	Потенциальная связь со спонтанным бактериальным перитонитом. Печёночная энцефалопатия. Клостридиальная инфекция.
Статины.	Снижение сердечно-сосудистых рисков.	Было показано, что статины безопасны при компенсированном циррозе и должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями. Недавние исследования показывают, что они могут быть полезны у пациентов с циррозом.	Повышенные ферменты печени. Миалгия.

Диуретики.

У 58% пациентов с декомпенсированным циррозом печени развивается асцит. Немногим пациентам удается придерживаться рекомендованной диеты с двумя граммами соли, и одних только ограничений по соли недостаточно для многих пациентов.

Использование диуретиков требует бдительности. Необходимо контролировать водный баланс и компенсировать риски чрезмерного диуреза, приводящего к электролитным нарушениям и острой почечной недостаточности (ОПН).

Во-первых, пациентам необходимо назначать мониторинг электролитов и лабораторный контроль функции почек. Активные коррекции объёма диуреза требуют регулярного контроля лабораторных данных. До 22% повторных госпитализаций после выписки по поводу осложнений цирроза связаны с ОПН, гипонатриемией и гипо- (или гипер) калиемией.

Во-вторых, диуретическая терапия нуждается в частых корректировках. Чтобы точно оценивать объёмные показатели, пациентам необходимо мониторировать вес, окружность живота, правда пациенты, зачастую, игнорируют эти просьбы, что может приводить к неверным назначениям препаратов.

Пример того, как ОПН может возникать в ходе, казалось бы, рутинного лечения пациентов с циррозом печени, представлен на рисунке 1.

Лактулоза и Рифаксимин.

Печёночная энцефалопатия поражает до 40% пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Лактулоза и рифаксимин являются основными фармакологическими средствами для лечения печёночной энцефалопатии. Лактулозу необходимо принимать несколько раз в день с титрованием, чтобы ежедневно получать стул не менее 2-3 раз.  Одна пропущенная доза может вызвать ухудшение клинической картины и прогрессирование печеночной недостаточности. Кроме того, лактулоза вызывает с боли в животе и частый жидким стулом (желаемый эффект), что способствует негативному отношению пациентов к данному препарату, и они могут не принимать его.

Рифаксимин — плохо усваиваемый антибиотик,  хорошо переносится, и было показано, что он снижает частоту повторных госпитализаций. Тем не менее, только 60% пациентов с печёночной энцефалопатией получают рифаксимин.

Бета-блокаторы.

Неселективные бета-блокаторы могут предотвращать кровотечение из варикозно расширенных вен у пациентов с варикозными расширениями вен пищевода 3-4 степени. В идеале, дозировку препарата следует титровать для уменьшения градиента давления в воротной вене до уровня <12 мм рт. ст., или его снижения на 20% от исходного уровня. Однако, эти измерения не являются широко доступными. В клинической практике дозу бета-блокаторов титруют для снижения частоты сердечных сокращений в покое до 55–60 ударов в минуту, цель достигается только у 9,8% пациентов. Неадекватная дозировка объясняет плохой эффект лечения (кровотечение из варикозно расширенных вен) и может быть результатом отсутствия должного контроля во время клинического наблюдения. Кроме того, бета-блокаторы вызывают множество побочных эффектов, включая усталость, депрессию, сексуальную дисфункцию и ортостаз. Несмотря на споры, бета-блокаторы может увеличить риск развития ОПН у пациентов с асцитом, особенно с исходной гипотонией.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП).

ИПП являются одним из наиболее широко назначаемых препаратов. Они зачастую назначаются без должных показаний и их приём продолжается длительно и безосновательно. До 63% пациентам с терминальной стадией заболевания печени ИПП назначают их ненадлежащим образом, например, в качестве долгосрочной терапии после кровотечения из варикозно расширенных вен. Существует растущая обеспокоенность тем, что хроническое использование этих препаратов связано с побочными эффектами, характерными для пациентов с циррозом печени. Кроме того, у пациентов с циррозом печени на ИПП повышен риск заражения C. difficile на фоне приёма ИПП.  Из-за подобных неблагоприятных изменений в микробиоме кишечника, ИПП могут повысить риск развития печёночной энцефалопатии.

Структурные барьеры для оптимальной фармакотерапии цирроза печени.

Сложность приёма лекарств для пациентов.

Пациенты с циррозом, в том числе некоторые пациенты с компенсированным циррозом, получают несколько препаратов. В среднем, такие пациенты получают от 3 до 10 препаратов.  В дополнение к количеству лекарств, частота их приёма и необходимость активного титрования дозировки по симптомам и эффектам делают схемы приема лекарств для пациентов слишком сложными. Рациональный приём лекарств вещё более сложен для пациентов с энцефалопатией, когда нарушение когнитивных функций ограничивает способность пациентов не забывать принимать лекарства и корректировать дозировку в соответствии с их реакцией.

Тем не менее, некоторые препараты могут контролировать лица, осуществляющие уход ща пациентом. Например, масса тела при приёме мочегонных средств,  кратность стула в ответ на приём лактулозы.

Расхождения в назначениях.

Пациенты, которые наблюдаются амбулаторно, часто принимают лекарства, назначенные более чем одним врачом. При этом врачи не имеют полного списка лекарств, назначенных другими докторами, и не обязательно знают об изменениях, внесенных другими врачами.

Когда пациент находится на стационарном лечении, схема терапии может часто меняться. В результате, у выписанного пациента возникает путаница, которая может привести нарушению приёма назначенной терапии и плохому эффекту от лечения.

Таблица 2. Приверженность медикаментозному лечению у пациентов до и после пересадки печени.

Источник информации.	Популяция пациентов; n	Оценка качества приёма лекарств пациентами.	Значительные выводы	Влияние на клинические результаты
Hayward 2016.	Цирроз n = 50; 40% декомпенсированный цирроз.	Список лекарств, о котором сообщал пациент, сравнивали со списком лекарств в медицинской карте.	54% пациентов имели ≥1 расхождений и 24% пациентов имели ≥3 расхождений между тем, что они принимали по сравнению с листом назначений.	Не измерялось.
Leevy 2007.	Печёночная энцефалопатия n = 145; 95% цирроз, 12% в листе ожидания органа.	Ретроспективный обзор медицинской карты.	8% пациентов игнорировали приём рифаксимина. 70% пациентов игнорировали приём  лактулозы.	Меньше повторных госпитализаций и уменьшение койко-дней у пациентов, принимающих рифаксимин.
Polis 2015.	Цирроз, n = 29; среднее значение MELD = 11.	Отчёт пациента согласно MMAS–8 (Morisky Medication Adherence Scale — шкала приверженности лекарственным препаратамMorisky).	54% «иногда забывали принимать лекарства» за последние 30 дней. 29% пропустили 1 или более лекарств за последние 2 недели.	Не измерялось.
Kuo 2016.	Пациенты в листе ожидания печени, n = 181; среднее значение MELD = 13.	Отчёт пациента согласно MMAS–8 (Morisky Medication Adherence Scale — шкала приверженности лекарственным препаратамMorisky).	42% «иногда забывали принимать свои лекарства». 28% пропустили 1 или более лекарств за последние 2 недели. 12% пропустили 1 или более лекарств в предыдущий день.	Не измерялось.
Serper 2015.	Реципиенты после пересадки печени, n = 105; Медиана наблюдения =  20 мес после пересадки.	Структурированные интервью для определения уровня знаний пациентов о приёме своих препаратов, по сравнению с данными медицинской карты и уровнями такролимуса в крови.	86% показали правильное знание медикаментозного лечения. 78% могут продемонстрировать исследователям использование моделируемого режима приёма таблеток. 14% заявили, что они нарушают режим приёма препаратов.	Чем лучше пациент соблюдал режим приёма препаратов, тем менее часто его приходилось госпитализировать после трансплантации печени.

Приверженность к лечению.

В целом, соблюдение режима приёма препаратов связано со сложностью схем лечения, побочными эффектами, затратами пациентов на препараты, а также и пониманием пациентом показаний, схемы лечения и возможных побочных эффектов.

Измерение приверженности к лечению является сложной задачей в клинических и исследовательских условиях, поскольку существуют разные критерии для того, что считается «приверженным», и нет золотого стандарта для  измерений. Имея это в виду, показатели приверженности для пациентов в общей популяции с хроническими заболеваниями колеблются от 43% до 78%. Показатели приверженности составляют около 72%, когда используются показатели, сообщенные самим пациентом.

Polis и соавторы исследовали полную приверженность к режиму лечения, изучив 29 когнитивно интактных пациентов с циррозом Child-Turcotte-Pugh А-В . Эти пациенты были госпитализированы как минимум один раз и принимали в среднем 3,2 препарата. Есть несколько ключевых моментов этого исследования. Во-первых, 54% пациентов сообщили, что пропустили хотя бы одну дозу своих лекарств в течение последних 30 дней.

Причины по которым пациенты не пили лекарства:

• забывчивость (42%),
• отсутствие дома / высокая загруженность (36%),
• сон во время приема дозы (32%)
• нехватка лекарств (25%).

Приверженность к лечению ассоциировалась с пациентами, у которых отмечалось меньше усталости, меньше абдоминальных симптомов (таких как боль, вздутие живота) и более высокое эмоциональное благополучие. Во-вторых, только 62% пациентов ответили более чем на 75% вопросов правильно в опроснике, посвященному знаниям и лечению заболеваний. В-третьих, каждый третий пациент заявил, что будет корректировать свои лекарства, если их симптомы улучшатся, не обсудив терапию с врачами.

В частности, при циррозе имеется много лекарств, которые могут быть особенно вредными, что еще больше снижает приверженность. Например, приверженность к лактулозе составила всего 31%. В том же исследовании установлено, что приверженность к применению рифаксимина составила 92%. Широкий разрыв между приемом более 75% предписанных доз лактулозы и рифаксимина свидетельствует о том, что неблагоприятные эффекты лактулозы могут оказывать большее влияние на приверженность, чем сама печёночная недостаточность (см. таблицу № 2).

Коррекции, направленные на улучшение приёма препаратов пациентами.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является аналогичной моделью заболевания, в которой пациенты являются сложными с медицинской точки зрения и принимают несколько препаратов, которые часто включают диуретики. Пациенты в этой популяции имеют такие же показатели повторных госпитализаций, как и пациенты с циррозом.

Исследования в области ХСН показали, что вмешательства, направленные на улучшение соблюдения режима приема лекарственных средств, такие как обучение пациентов стационарного типа, участие в междисциплинарной помощи, наблюдение за клиникой после выписки и телемониторинг, улучшают показатели смертности и повторных госпитализаций.

Основываясь на этой модели, необходим многогранный подход, включающий обучение пациентов и врачей. Необходимо учитывать особенности каждого пациента в лечении. 

Ниже приведены примеры коррекции терапии, направленные на улучшение использования лекарственных средств у пациентов.

Таблица 3. Коррекция терапии.

Источник информации.	Тип обучения	Intervention	Популяция пациентов; n	Оценка знаний	Оценка изменений/Влияние на клинические результаты
Volk 2013	Самообучение пациентов	Обучающая брошюра	Цирроз, n 150; 70% Child-Pugh A	Исследование знаний о циррозе в начале исследования и через 3 месяца	Медиана знаний увеличилась/Не измерялось.
Larrey 2011	Обучение при помощи персонала	Запланированное посещение пациентов медсестрой стационара.	Хронический гепатит С n 244; 29.4% фиброз F3–4	Приверженность к терапии, устойчивый вирусологический ответ.	48-недельная приверженность улучшилась / более высокий вирусологический ответ в группе лечения
Asavakarn 2016	Обучение приёма препаратов	Обучение во время госпитализации пациентов — реципиентов печени.	Реципиенты печени n 50; 64% ≤3 месяцев после трансплантации печени.	Анкета оценки рационального использования иммунодепрессантов.	Улучшились знания/Не измерялось.
Promraj 2016	Обучение приёма препаратов	Обучение во время госпитализации пациентов — реципиентов печени.	Реципиенты печени n 50; 64% ≤3 месяцев после трансплантации печени.	Шкала приверженности к приёму иммуносупрессивной терапии	Более высокие оценки знаний о лекарствах коррелируют с более высокими показателями по данной шкале./Не измерялось.
Russo 2016	Мультилисциплинарный протокол по снижению количества повторных госпитализаций	Расширение амбулаторного обслуживания. Обучение специалистами.	Реципиенты печени n 167; средний MELD = 21 балл.	Повторная госпитализация пациентов в листе ожидания печени в течение 30 дней после первичной выписки.	Оценивалась повторная госпитализация пациентов с циррозом печени в течение 30 дней после первичной выписки/Количество повторных госпитализаций в течение 30 дней после первичной выписки снизилось.
Wigg 2013	Программа лечения хронических заболеваний	Редизайн системы назначения лечения. Поддержка самокоррекции. Поддержка принятия решений на основе протокола самокоррекции. Клинические информационные системы.	Цирроз печени с асцитом n 40; средний MELD = 11 баллов.	Оценка количества койко-дней.	Не уменьшено количество дней, госпитализированных по причинам, связанным с циррозом печени, или по другим причинам
Ganapathy 2017	Приложение для смартфона	Приложение для смартфона, чтобы отслеживать приём лекарств, потребление соли, суточный вес, признаки энцефалопатии. Обучение пациентов и ухаживающих. Улучшенное общение с командой здравоохранения.	Декомпенсированный цирроз, n 40;средний MELD= 19.5 баллов.	Оценивались повторная госпитализация пациентов с циррозом печени в течение 30 дней после первичной выписки;  Соблюдение режима приема лекарств; Контакт с учебной группой.	Не было повторных госпитализаций у пациентов, использовавших приложение. Приложение было удобным для пациентов и лиц, обеспечивающих уход.

Обучение пациентов.

Самым простым вмешательством является самообразование пациента. Larrey и соавторы показали, что частые (5–6 сеансов в течение 48 недель) образовательные посещения под руководством медсестер для пациентов, проходящих терапию интерфероном и рибавирином по поводу гепатита С, улучшали как приверженность (69,7% против 53%, P <0,03), так и устойчивый вирусологический ответ (38,2% против 24,8%).

Volk и соавт. давали пациентам с декомпенсированным циррозом, 25% из которых имели печеночную энцефалопатию, брошюру по профилактике и лечению осложнений цирроза, а также по таким темам, как оперативное лечение и госпитализация. Пациенты проходили тестирование до и после получения брошюры, в которой основное внимание уделялось рекомендованному потреблению соли, а также приёму таких лекарств, как статины, парацетамол и НПВС. На первичном тестировании пациенты смогли ответить только на 53% из 15 вопросов. После прохождения брошюры процент правильных ответов увеличился до 67%. Результат многообещающий, но неизвестно, улучшило ли это одноразовое вмешательство на результаты лечения пациента в дальнейшем.

Wigg и соавторы провели рандомизированное исследование ведения пациентов, выписанных из больницы с циррозом и асцитом.

Коррекция терапии проводилась по нескольким фронтам:

• коррекция включала в себя брошюру для пациентов;
• обучение медсестёр по ведению пациентов с асцитом и энцефалопатией;
• блистерные упаковки с лекарствами, удобными для приёма;
• посещение пациента после выписки из больницы;
• еженедельные телефонные звонки медсестры;
• быстрый доступ к медицинской помощи для пациентов;
• а также письменные и телефонные напоминания о приёме препаратов. 

Хотя авторы не исследовали приверженность лечению конкретно, это исследование подчеркивает, как лечение хронических заболеваний с помощью обучения пациентов правильному приёму лекарств может улучшить результаты, ориентированные на пациента.

Мобильное приложение.

Приложения для смартфонов , такие как «Друг пациента» (Patient Buddy), были разработаны для того, чтобы помочь пациенту в повседневном лечении. В пилотном исследовании приняли участие 40 пациентов с декомпенсированным циррозом печени (большинство из них с печёночной недостаточностью). Их ухаживающие получили iPhone с загруженным приложением Patient Buddy, модифицированным для лечения цирроза, для отслеживания приёма лекарств, потребления соли, оценки массы тела, и еженедельной оценки когнитивных нарушений. Результаты оказались довольно неплохими — ни один пациент не поступил на повторную госпитализацию по причине прогрессирования печёночной энцефалопатии в течение 30 дней с момента последней выписки из стационара.

Выводы.

Медикаментозное лечение пациентов с циррозом печени является сложным и связано с множественными рисками на фоне осложнений цирроза печени.

Оптимальная помощь требует скоординированного наблюдения с хорошо информированными поставщиками и тщательного мониторинга. Кроме того, должны быть предприняты усилия, направленные на продвижение стратегий самоконтроля и улучшения приверженности пациентов к терапии. Не смотря на то, что большое количество пациентов с циррозом имеют печёночную энцефалопатию, необходим адекватный приём препаратов. Поэтому обучение ухаживающих за этими пациентами также важно.

Существующая литература предполагает, что пациенты с циррозом печени и высоким бременем лекарств подвергаются наибольшему риску плохих результатов из-за неэффективного приёма препаратов. Поэтому необходимо проделать дополнительную работу по выявлению пациентов с такими рисками и скоррегировать лечение.

В литературе также имеются большие пробелы, оценивающие лекарственную коррекцию для этой группы населения. Будущие исслдеования должны оцениваться с точки зрения клинической эффективности и эффективности затрат.

На основе имеющихся данных оптимальным решением будет создание системы, в которой участвуют междисциплинарные группы (медсестры, фармацевты и врачи) в стационарных и амбулаторных условиях, стандартизированные посещения клиник пациентами после госпитализации и легкий доступ к медицинской помощи (к примеру, по телефону, электронной почте или личная встреча с врачом).

Авторский состав: Mary J. Thomson; Anna S. Lok; Elliot B. Tapper

Оригинальная статья была опубликована в журнале Liver International и доступна по ссылке: https://www.medscape.com/viewarticle/904799

Перевод: Константин Олесьевич Сёмаш.