Трансплантация печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой — альтернатива паллиативной терапии

Трансплантация печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

Пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые не входят в миланские критерии по отбору к трансплантации печени, как правило, назначается паллиативная терапия. Трёхлетняя выживаемость таких пациентов, как правило, не превышает 30%. В данной статье  описаны результаты трансплантации печени для подгруппы пациентов с ГЦК, к которым применялись «расширенные» миланские критерии.

Введение.

Трансплантация печени показывает хорошие результаты в лечении пациентов с ГЦК на ранних стадиях. Помимо этого, трансплантация снижает риск возникновения ГЦК de novo, т.к. цирротически измененная печень удаляется. С момента введения миланских критериев приемлемой нормой стал процент рецидивирования менее 15% и 5-летняя выживаемость выше 70%. С тех пор было предложено и введено несколько расширенных критериев для достижения сопоставимых результатов. Наиболее широко известны критерии калифорнийского университета, Сан Франциско (UCSF). Данные критерии показывают частоту рецидивов приблизительно 10% и 5-летнюю выживаемость от 75% до 80%. При распространённом поражении печени трансплантация печени, как правило, не проводится.

В большинстве западных центров паллиативная терапия остается единственным вариантом лечения пациентов с распространнённом поражении печени. Проводятся трансартериальная химиоэмболизация, лучевая, химиотерапия, в результате чего, в лучшем случае, показатель выживаемости составляет 3 года.

Усовершенствования в понимании биологии ГЦК вновь вызвала интерес к трансплантации печени у пациентов с распространённым поражением печени. Было решено пересмотреть роль трансплантации печени в лечении таких пациентов, поскольку результат паллиативного лечения был не очень удовлетворительным.

Расширенные критерии Торонто не содержат ограничений по количеству очагов ГЦК или размеру опухоли ( в отличии от миланских критериев). Пациенты с любым количеством и любым размером очагов ГЦК имеют показания к трансплантации печени, если нет сосудистой инвазии или внепеченочного распространения опухоли, нет кахексии, а также, если при биопсии опухоли морфология клеток без низкой дифференциации.

Результаты показывают, что результаты трансплантации печени у пациентов в с ГЦК вне миланских критериев, но в пределах критериев ТОРОНТО, были хуже, но все еще были приемлемыми. Однако исследования не были специально ориентированы на результаты для пациентов с распространенном поражением печени при ГЦК.

Данное исследование предназначалось для исследования и отчета об исходах пациентов с ГЦК, с распространённым поражением печени, которым была проведена трансплантация печени по критериям ТОРОНТО.

Материалы и методы.

Отбор пациентов.

В анализ включались следующие пациенты:

  • пациенты с множественными очагами ГЦК в печени;
  • пациенты с единичными очагами ГЦК в печени, у которых во время ожидания органа от посмертного донора, ГЦК распространилась интрапаренхиматозно (распространённое поражение печени);
  • пациенты с циррозом без ГЦК, у которых ГЦК развивалась во время нахождения в листе ожидания органа от посмертного донора.

Изучение опухолевого процесса.

Всем пациентам пациентам проводилась мультиспиральная компьютерная томография с внутривенным контрастированием каждые три месяца для оценки динамики распространения опухолевого процесса, а также для определения тактики лечения во время ожидания органа («мостовая» терапия). При определении опухолевых узлов > 1 см. в диаметре, такой узел считался «целевым». Чтобы оценить тяжесть поражения печени, оценивался суммарный диаметр всех «целевых» узлов.

Терапия во время ожидания органа.

Пациенты без декомпенсации, которые находились в листе ожидания органа более 6 месяцев, проходили «мостовую» терапию.

Пациентам с размерами опухолевых поражений до 3 см выполнялась чрескожная абляция опухоли. При невозможности выполнения абляции, проводилась транс-артериальная эмболизация опухоли. Хирургическое удаление опухоли не использовалось в качестве «мостовой» терапии, но пациенты с предшествующей резекцией печени по поводу ГЦК были включены в исследование.

Если пациент умирал, либо выходил за критерии ТОРОНТО — он исключался из исследования. Пациенты, у которых отмечалось прогрессирование опухолевого роста, но, при этом, они не выходили за пределы критериев ТОРОНТО — учитывались в данном сследовании.

Конечные точки.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость пациентов, определяемая с момента включения в исследования и трансплантации печени (для тех, кому выполнили трансплантацию), до смерти или до момента исключения из исследования. Выжившие пациенты подвергались анализу во время последнего визита в клинику.

Результаты.

Анализ пациентов в листе ожидания.

В период с января 1999 года по август 2014 года 96 зарегистрированных пациентов выполнили критерии включения (таблица 1). Средний возраст при включении составил 59 лет (межквартильный диапазон [IQR] 52-63 года), а большинство (n = 83, 86%) были мужчинами. Хронический гепатит С (n = 41, 43%) был наиболее распространенной этиологией заболевания печени, сопровождаемой хроническим гепатитом В, связанной с алкоголем болезнью печени и стеатогепатитом, не связанным с алкоголем.

Опухолевое распространение.

На исходном уровне среднее число очагов ГЦК составляло 5 (3-8), средний диаметр наибольшего поражения составлял 4,4 см (2,6-6,3 см), а средний диаметр поражений составил 8,9 см (IQR 6,4-12,7 см). Непосредственно перед трансплантацией печени или исключением из исследования среднее количество очагов ГЦК составляло 6 (2-11), средний диаметр наибольшего поражения составлял 3 см (1,2-5,8 см), а средний общий диаметр поражений составлял 6,3 см (1,2-11,4 см). Более половины пациентов (n = 55, 57%) имели опухолевый рост (прогрессирование) вне зависимости от применения/не применения терапии «моста».

Терапия как «мост к трансплантации».

Почти две трети пациентов (n = 62, 65%) получали терапию «моста». Большинство (n = 49, 79%) получали терапию «моста» одним из методов лечения. Среднее количество сеансов терапии «моста» с применением любого из методов составляло 2 (1-2). Наиболее распространенным методом был трансартериальная эмболизация (n = 47, 76%), используемая как самостоятельно (n = 38, 61%), так и в сочетании с другими методами (n = 9, 15%). Радиочастотная абляция использовалась для 18 пациентов (29%), тогда как для четырех пациентов (6%) применяли инъекционную терапию (чрескожное введение склерозантов) , либо в комбинации с другими методами.

Сравнение между пациентами, которые получали терапию «моста», и теми, кто не получал её, суммировано в таблице № 1.

Таблица 1.

Пациенты, которым

проводилась терапия «моста»

Пациенты, которым не

проводилась терапия «моста»

p, значение
Возраст, лет 58 (51–62)
Пациентов мужского пола 54 (87) 29 (85) 0.80
Этиология цирроза печени:
HCV 24 (39) 17 (50) 0.02
HBV 20 (32) 4 (12)
Алкогольное поражение 8 (13) 10 (29)
Неалкогольное токсическое поражение 3 (5) 3 (9)
Другие причины 7 (11) 0 (0)
Время ожидания органа, месяцев 6 (3–9) 5 (3–8) 0.55
MELD, баллов 11 (9–13) 16 (12–20) <0.001
Альфа-фето протеин >400 нг/мл 21 (34) 8 (24) 0.29
Уровень опухолевого поражения:
Количество очагов в печени 4 (2–9) 6 (3–7) 0.41
Диаметр самого крупного очага, см 5.2 (2.6–7.3) 3.5 (2.6–5.2) 0.14
Общий диаметр очагов, см 9.0 (6.2–14.2) 8.0 (6.4–11.4) 0.57
Уровень опухолевого поражения

перед трансплантацией печени

или при исключении

пациента из исследования:

Количество очагов в печени 1.8 (0.0–4.1) 4.6 (3.2–7.1) <0.001
Диаметр самого крупного очага, см 4 (2–11) 8 (6–11) 0.002
Общий диаметр очагов, см 2.1(0.0–5.6) 11.4 (8.4–14.8) <0.001
Прогрессирование заболевания 30 (48) 25 (74) 0.02
Исход ожидания органа:
Трансплантация печени 48 (77) 21 (62)
Исключение из исследования 14 (23) 13 (38) 0.10

Распределение по этиологии заболевания печени значительно различалось (р = 0,02) между двумя группами.

Гепатит В был распространен среди пациентов, которые получали терапию «моста», тогда как гепатит С и связанные с алкоголем заболевания печени чаще встречались среди тех, кто эта терапия не проводилась. Тяжесть заболевания печени (оценка по шкале MELD) была меньше (p < 0,001) у пациентов, прошедших терапию «моста».  Как пиковый уровень AFP, так и опухолевое поражение печени (общее количество очагов ГЦК, диаметр наибольшего очага и общий диаметр всех очагов) при анализе были одинаковыми между двумя группами. Как и ожидалось, терапия «моста» привела к значительному снижению опухолевого распространения. При этом,  проведение терапии «моста» не оказало влияния на результат ожидания органа от посмертного донора. Однако, прогрессирование опухолевого роста было выше у тех, кто не получал терапию «моста» (n = 25, 74% против n = 30, 48%, p = 0,02).

Результат ожидания органа: трансплантация и исключение из исследования.

Почти трём четвертям пациентов (n = 69, 72%) была проведена трансплантация печени. В основном проводилась трансплантация печени от посмертного донора (n = 57, 83%).

Пациенты с выраженным прогрессированием опухоли (инвазия в сосуды или внеорганное распространение опухоли) были исключены из исследования.

Сравнение выбывших пациентов с теми, кому провели трансплантацию печени, представлено в таблице № 2.

Таблица 2.

Пациенты, выбывшие из исследования Пациенты, которым проведена трансплантация печени p, значение  Мультивариативный анализ

коэффициент опасности | p, значение  

Возраст, лет  60 (50–65)  59 (52–62)  0.57
Пациентов мужского пола  20 (74)  63 (91)  0.03  – | 0.39
 Этиология цирроза печени:
 HCV  13 (48)  28 (40)  0.86
 HBV 7 (26) 17 (25)
 Алкогольное поражение  4 (15)  14 (20)
 Неалкогольное токсическое поражение 2 (7) 4 (6)
 Другие причины  1 (4) 6 (9)
Время ожидания органа, месяцев  7 (4–11)  5 (3–8)  0.08  – | 0.75
 MELD, баллов  13 (9–17)  11 (9–16)  0.57
 Альфа-фето протеин >400 нг/мл  15 (56)  14 (20)  0.0007 4.604 | 0.003
 Уровень опухолевого поражения:
Количество очагов в печени  7 (3–13)  5 (3–7)  0.27
Диаметр самого крупного очага, см  4.5 (2.9–5.9)  4.4 (2.6–6.4)  1.0
Общий диаметр очагов, см  8.9 (5.8–14.9)  8.9 (6.4–11.7)  0.83
Уровень опухолевого поражения перед трансплантацией печени или при исключении пациента из исследования:
Количество очагов в печени 10 (6–29)  4 (2–9)  0.003
 Диаметр самого крупного очага, см  4.9 (1.9–6.6)  2.6 (1.0–4.2)  0.047
 Общий диаметр очагов, см  10.1 (3.7–13.7)  3.3 (1–9.9)  0.04
 Прогрессирование заболевания  22 (81)  33 (48)  0.03  4.973 (1.599–15.464) |
0.006

Рецидив ГЦК после трансплантации печени.

Более трети пациентов, перенесших трансплантацию (n = 24, 35%), имели рецидив ГЦК (медиана 17 месяцев  — 8-25 месяцев)
совокупный риск рецидива составил 13% за 1 год, 34% — через 3 года и 41% — через 5 лет.

В основном, рецидив (метастазы) обнаруживали в лёгких (n = 9) , кости (n = 8), печень (n = 5) и лимфатические узлы (n = 5), тогда как надпочечники и брюшная стенка были не частыми местами рецидивирования.

Все пациенты с рецидивом подвергались лечению (хирургическое лечение или абляция опухоли, либо паллиативная терапия). Семь пациентов (29%) прошли  лечение (операция / абляция), в то время как восемь пациентов (33%) прошли паллиативное лечение (лучевая терапия / паллиативная хирургия / лечение сорафенибом), а остальные пациенты (n = 9, 38%) получали психологическую реабилитацию.
Средний период выживаемости с момента трансплантации (60 месяцев, 37–70 мес.) и средний период выживаемости с момента рецидива ГЦК (32 месяца,  25-36 мес) были значительно лучше у тех, кто получал лечение оперативное лечение (хирургия/абляция) чем у тех, кому выполнялась паллиативная терапия.

Выживаемость пациентов со времени постановки в лист ожидания и с момента трансплантации печени.

Средний период наблюдения с момента включения в список ожидания печени (все 96 пациентов) составлял 34 месяца (13-68 месяцев). Уровень выживаемости пациентов составил 76% через 1 год, 56% — через 3 года и 47% через 5 лет после включения в лист.

Средний период наблюдения со времени трансплантации печени (69 пациентов) составлял 39 месяцев (24-80). Показатель выживаемости составлял 93% через 1 год, 71% — через 3 года и 66% — через 5 лет.

Обсуждения.

В этом исследовании были оценены результаты лечения пациентов, перенесших трансплантацию печени (ТП) с ГЦК по расширенным критериям. пациентам проводилось паллиативное лечение. Одна четвертая из перечисленных пациентов выбыла из исследования. Пациенты исключались из исследования, если пиковые значения AFP составляли 400 нг / мл или выше и отмечалось прогрессирование опухоли у пациентов в списке ожидания органа.

Выживаемость.

Пятилетняя выживаемость после ТП составила 66%. Выживаемость пациентов в этой серии была ниже, чем у тех, кто был в пределах миланских критериев, но намного лучше, по сравнению с паллиативной терапией.Для выбранных пациентов с ГЦК, у которых были противопоказания к трансплантации (то есть, за пределами миланских критериев), применения эмболизации едва достигла 30% 3-летней выживаемости даже в опытных центрах. Использование эмболизации в комплексе с лучевой терапией или сорафенибом также не показало удовлетворительной выживаемости пациентов.

Субоптимальная выживаемость (3-летняя выживаемость  20%) также была зарегистрирована при применении лучевой терапии иттрием-90 для пациентов с ГЦК промежуточной стадии, которым ТП была противопоказана. Таким образом, при отсутствии сопоставимых вариантов лечения нецелесообразно рассматривать трансплантацию в качестве предпочтительной альтернативы.

Затраты на лечение.

С другой стороны, необходимо знать, что затраты, связанные с ТП, значительно выше затрат, связанных с паллиативной терапией. Оценочная средняя общая стоимость медицинского обслуживания ТП у пациентов с ГЦК составляет приблизительно 211 286 долларов США ($ 193,919- $ 228654). Стоимость паллиативной терапии (эмболизации) составляет приблизительно 39 394 $ ($ 20,455 — $ 58,133), а стоимость терапии сорафенибом составляет приблизительно $ 45,802 ($ 32,143- $ 59,461). Однако, несмотря на возросшие затраты, срок годности, скорректированный на качество, вероятно, лучше при выполнении ТП, чем при паллиативной терапии.

Поскольку клиническая практика переходит к персонализированной медицине, становится все более важным, чтобы все варианты лечения были представлены пациентам и их семьям. Трансплантация, по-видимому, является лучшим выбором для отдельных пациентов с
расширенной ГЦК, но данный вид лечения ограничен недостатком донорских органов. Решение о том, когда приемлемо распределять донорские органы пациентам с расширенной ГЦК, будет зависеть от регионального списка очередей и доступности органов.

Донорство.

Расширение критериев трансплантации при ГЦК может быть оправдано только в том случае, если оно поддерживает справедливое распределение органов. Ожидается, что введение прямых противовирусных агентов против гепатита С увеличит доступность трансплантатов. Таким образом, расширение критериев ГЦК может стать осуществимым. Однако это может никогда не произойти из-за надвигающейся эпидемии стеатогепатита.

Другая альтернатива — прижизненное донорство органов. Это, в целом, не влияет исход, тки результаты сопоставимы с результатами трансплантаций печени от умерших доноров. Однако трансплантации фрагментов печени от живых доноров должны проводиться в центрах с большим опытом ввиду того, что операция должна проходить максимально безопасно для донора.

Противопоказания.

Исключение пациентов в этом исследовании составило почти 30%. Более высокие показатели отсева также сообщались ранее для пациентов с ГЦК за пределами традиционных критериев. Уровень AFP и прогрессирование опухоли являлись факторами исключения из исследования. Так, в недавнем исследовании, проведенном группой USCF, уровень АФП в 500 нг / мл или выше и быстрое прогрессирование опухоли являлись критериями исключения даже у пациентов с очень ранней стадией ГЦК (одиночная опухоль < 2 см).

Результаты лечения.

Тем не менее, 5-летняя выживаемость после трансплантации печени составила 66%. Агрессивное лечение рецидива, вероятно, сыграло определенную роль в достижении таких приемлемых показателей выживаемости. Преимущества такого агрессивного лечения также были продемонстрированы ранее. Высокая частота рецидивов может вызывать озабоченность по поводу возможности выполнения ТП в данной группе пациентов. Тем не менее, важно признать, что выживание пациентов, а не рецидивирование опухоли, является наиболее клинически значимым и решающим критерием в оценке необходимости трансплантации.

Время в списке ожидания органа не оказало влияния на выживаемость после ТП.

Будущее трансплантации печени для пациентов с ГЦК зависит от наличия донорских органов, и прижизненное донорство, вероятно, сыграет решающую роль в этом вопросе. Там, где это возможно, следует обсудить и предложить вариант прижизненного донорства фрагмента печени всем пациентам с ГЦК.

Выводы.

Трансплантация печени показывает 5-летнюю выживаемость 66%  для выбранных пациентов с распространённой ГЦК и является предпочтительной альтернативой паллиативной терапии.

Прижизненное донорство фрагментов печени может быть лучшим вариантом для этой когорты пациентов.

Авторский коллектив: Aloysious D. AravinthanSilvio G. BruniAdam C. DoyleHla-Hla TheinNicolas GoldaracenaAssaf IssacharLeslie B. LillyNazia SelznerMamatha BhatBoraiah SreeharshaMarkus SelznerAnand GhanekarMark S. CattralIan D. McGilvrayPaul D. Greig, Eberhard L. RennerDavid R. GrantGonzalo Sapisochin.

Оригинальная статья была опубликована в журнале «Annals of Surgical Oncology» и доступна по ссылке: https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-017-5789-3

Перевод: Сёмаш Константин Олесьевич.

0 ответы

Ответить

Напишите комментарий, мне будет приятно:)
Заполняя любую форму на данном сайте, Вы соглашаетесь с условиями обработки и защиты персональных данных.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *