Эзомепразол и аспирин снижают развитие аденокарциномы пищевода при пищеводе Барретта.

Аденокарцинома пищевода является шестой наиболее распространенной причиной смерти от рака во всем мире, а пищевод Барретта является самым большим фактором риска. В данном исследовании стояла задача оценить эффективность высоких доз ингибитора протонной помпы (ИПП) эзомепразола и аспирина для улучшения прогноза у пациентов с пищеводом Барретта и снижения смертности при этой патологии.

Введение.

За последние 40 лет заболеваемость аденокарциномой пищевода значительно возросла в Северной Америке и Европе.

В мире ежегодно выявляется более 52 000 случаев заболеваемости аденокарциномы пищевода. 5-летняя выживаемость составляет менее 10% при обнаружении симптомов заболевания. Увеличение заболеваемости аденокарциномой пищевода, вероятно, связано с ростом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в странах с высоким уровнем дохода, особенно в популяциях европейского происхождения.

Патогенез пищевода Барретта

Гастроэзофагеальный рефлюкс является одним из основных факторов риска для развития пищевода Барретта, при котором часть пищевода, которая обычно выстлана плоскоклеточным эпителием, претерпевает метапластические изменения, превращаясь в столбчатую слизистую оболочку. Пищевод Барретта является сложным, генетически предрасположенным, предраковым заболеванием, которое поражает 2% взрослого населения в западных странах и может прогрессировать до аденокарциномы. Стратегии по предотвращению прогрессирования аденокарциномы пищевода могли оказать существенное влияние, так же как скрининг колоректального рака оказался успешным в снижении смертности от колоректального рака.

Эндоскопическая картина пищевода Барретта

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) эффективно снижают кислотный рефлюкс, который считается одним из основных факторов пищевода Барретта.

После развития пищевода Барретта ИПП подавляют экспрессию циклогоксигеназы-2, которая может защищать от неопластической прогрессии. Данные наблюдений показали, что у пациентов с пищеводом Барретта, принимающих ИПП, прогрессирование опухоли уменьшилось,но качество доказательности исследования были не высокими.

Систематический обзор 2014 года подтверждает мнение о том, что сильное подавление кислотности может снизить риск возникновения неоплазии. Эзомепразол является наиболее часто используемым ИПП в США и позволяет лечить эзофагит, не способствуя клональному расширению пищевода Барретта.

Данные наблюдений свидетельствуют о том, что использование аспирина связано со сниженным риском развития аденокарциномы пищевода, но это не универсальное открытие.

Не смотря на то, что пищевод Барретта является основным фактором риска развития аденокарциномы пищевода, только меньшинство пациентов с пищеводом Барретта умирают от аденокарциномы пищевода. Большинство из них умирает от сердечно-сосудистых заболеваний или инфекций грудной клетки. Исходя из этого, профилактические стратегии в идеале должны влиять на общую смертность.

Ни в одном рандомизированном исследовании до сих пор не оценивались ИПП или аспирин для улучшения результатов, включая предотвращение прогрессирования опухоли, у пациентов с пищеводом Барретта. Авторы стремились оценить эффективность и безопасность этих препаратов в исследовании метаплазии Барретта, особенно их способность снижать смертность от всех причин.

Материалы и методы.

Дизайн исследования и участники.

Данная статья представляет собой рандомизированное проспективное мультицентровое исследование химиопрофилактики аспирином и эзомепразолом у пациентов с пищеводом Барретта. В Англии, Шотландии, Уэльсе и Северной Ирландии насчитывалось 84 центра, а один — в Центре медицинских наук МакМастер, Гамильтон, Канада.

Исследование было одобрено Главным комитетом по этике исследований в Великобритании и Советом по этике Гамильтона в Канаде. Все участники предоставили полностью информированное письменное согласие.

Лица в возрасте 18 лет и старше, отвечающие общепринятым критериям для пищевода Барретта, не менее 1 см гистологически доказанного пищевода в столбчатой ​​оболочке, имели право участвовать в исследовании. Критерии исключения включали ранее существовавшую аденокарциному пищевода, дисплазию высокой степени или прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в начале исследования. Подробные критерии включения и исключения приведены в приложении. Поскольку женщины с пищеводом Барретта имеют меньший риск развития аденокарциномы пищевода, чем мужчины,  авторы ограничили набор женщин примерно до 500.

Как проводилось исследование.

Пациенты получали эзомепразол в высокой дозе (капсулы по 40 мг два раза в день) или в низкой дозе (капсулы по 20 мг один раз в день). Пациенты, которым назначали аспирин, получали одну таблетку стандартной дозы в день (300 мг в Великобритании, 325 мг в Канаде).

При последующих посещениях, которые проводились один раз в год, начиная с момента начала исследования, всех пациентов спрашивали о госпитализации, а медицинские записи проверяли на наличие серьезных побочных эффектов. Наблюдение в 1, 3, 5, 7 и 9 годы проводилось путем очного или телефонного интервью, а в годы 2, 4, 6, 8 и 10 пациентам была проведена ЭГДС. Все центры были обучены и подвергнуты централизованному мониторингу на предмет эндоскопии и качества патологии.

Эндоскописты прошли обучение по использованию пражских критериев для диагностики и оценки пищевода Барретта. Были разработаны стандартизированные критерии патологии для сообщения о биопсиях пищевода Барретта, при этом обучение контролировалось центральной группой по патологии.

При каждой эндоскопии каждые 2 см по всем областям пищевода Барретта были взяты биопсии с четырьмя квадрантами с отдельной целевой биопсией любых макроскопических аномалий. Материал, полученный при биопсии, помещали в раствор формалина, транспортировали в лабораторию, обрабатывали в течение 24 часов, закапывали в воск, нарезали, окрашивали гематоксилином и эозином и оценивали. Все патологические диагнозы дисплазии высокой степени и аденокарциномы были дважды отмечены вторым патологом в испытательных центрах.

Все центры во всех странах придерживались одного и того же протокола, за исключением разных доз аспирина между Великобританией и Канадой.

Результаты исследования.

Исследователи отобрали 2557 пациентов с пищеводом Барретта с 10 марта 2005 г. по 1 марта 2009 г. и наблюдали за ними в среднем в течение 8-9 лет.

Из 2557 пациентов, 705 получали ИПП в низкой дозировке и не получали аспирин, 704 пациента получали ИПП в высокой дозировке и не получали аспирин, 571 пациентов получали ИПП в низкой дозировке и аспирином, и 577 пациентов получали ИПП в высокой дозировке и аспирином.

Таблица 1. Исходные характеристики по группам лечения.

ИПП = ингибитор протонной помпы (эзомепразол).

В первичном анализе ИПП (рисунок А, ниже) высокая доза (139 случаев у 1270 пациентов) была значительно более эффективной, чем низкая доза. Высокие дозы ИПП значительно удлинили время для достижения терминальной стадии болезни, что позволяет предположить, что высокие дозы ИПП задерживают смерть, рак и дисплазию высокой степени. Если ожидаемое время до терминального события при приеме ИПП с низкой дозой составляло 8 лет (первоначальная ожидаемая продолжительность лечения), то при приеме ИПП с высокой дозой это время увеличилось до 10-2 лет.

В первичном анализе аспирина (рисунок В, ниже) эффект аспирина (127 случаев у 1138 пациентов) существенно не отличался от такового без приёма аспирина (154 события у 1142 пациентов).

Эффекты ИПП и аспирина, по-видимому, были аддитивными, если принимать их в комбинации (рисунок С, ниже). Наибольшее различие было в сравнении комбинированного приёма аспирина и высоких доз ИПП (52 события у 572 участников) с низкими дозами ИПП и без приёма аспирина (99 случаев у 699 участников). Авторы также сравнили эффект аспирина в сочетании с высокой дозой ИПП (52 события у 572 пациентов) с эффектом только высокой дозы ИПП (87 событий у 698 пациентов).

Кривые показывают выживаемость до комбинированных конечных событий (дисплазия высокой степени, аденокарцинома пищевода, смертность от всех причин).

В таблице 2 приведены результаты вторичного анализа.

Выводы.

Авторы провели первое рандомизированное исследование для оценки химиопрофилактики ИПП и аспирина при пищеводе Барретта. Это исследование является  крупнейшим рандомизированным исследованием пищевода Барретта за всю историю.

Авторы показали, что применение высоких доз ИПП (40 мг в сутки) защищает от комбинированной конечной точки смертности от всех причин: аденокарциномы пищевода и дисплазии высокой степени. Использование аспирина также оказывает хороший эффект.

Данные свидетельствуют о том, что эффекты двух методов лечения (ИПП+аспирин) являются аддитивными, поскольку наибольшую пользу имела группа, которая принимала как высокие дозы ИПП, так и аспирин. Высокие дозы ИПП, по-видимому, давали самый большой эффект, и комбинация с аспирином добавляла еще 38% к эффективности лечения. Оба препарата хорошо переносились, хотя и имели несколько серьезных побочных эффектов.

Представляется вероятным, что использование аспирина и ИПП улучшит выживаемость пацинетов при пищеводе Барретта.

Источник: The Lancet.