Трансплантация печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой — альтернатива паллиативной терапии

Пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые не входят в миланские критерии по отбору к трансплантации печени, как правило, назначается паллиативная терапия. Трёхлетняя выживаемость таких пациентов, как правило, не превышает 30%. В данной статье  описаны результаты трансплантации печени для подгруппы пациентов с ГЦК, к которым применялись «расширенные» миланские критерии.

Введение.

Трансплантация печени показывает хорошие результаты в лечении пациентов с ГЦК на ранних стадиях. Помимо этого, трансплантация снижает риск возникновения ГЦК de novo, т.к. цирротически измененная печень удаляется. С момента введения миланских критериев приемлемой нормой стал процент рецидивирования менее 15% и 5-летняя выживаемость выше 70%. С тех пор было предложено и введено несколько расширенных критериев для достижения сопоставимых результатов. Наиболее широко известны критерии калифорнийского университета, Сан Франциско (UCSF). Данные критерии показывают частоту рецидивов приблизительно 10% и 5-летнюю выживаемость от 75% до 80%. При распространённом поражении печени трансплантация печени, как правило, не проводится.

В большинстве западных центров паллиативная терапия остается единственным вариантом лечения пациентов с распространнённом поражении печени. Проводятся трансартериальная химиоэмболизация, лучевая, химиотерапия, в результате чего, в лучшем случае, показатель выживаемости составляет 3 года.

Усовершенствования в понимании биологии ГЦК вновь вызвала интерес к трансплантации печени у пациентов с распространённым поражением печени. Было решено пересмотреть роль трансплантации печени в лечении таких пациентов, поскольку результат паллиативного лечения был не очень удовлетворительным.

Расширенные критерии Торонто не содержат ограничений по количеству очагов ГЦК или размеру опухоли ( в отличии от миланских критериев). Пациенты с любым количеством и любым размером очагов ГЦК имеют показания к трансплантации печени, если нет сосудистой инвазии или внепеченочного распространения опухоли, нет кахексии, а также, если при биопсии опухоли морфология клеток без низкой дифференциации.

Результаты показывают, что результаты трансплантации печени у пациентов в с ГЦК вне миланских критериев, но в пределах критериев ТОРОНТО, были хуже, но все еще были приемлемыми. Однако исследования не были специально ориентированы на результаты для пациентов с распространенном поражением печени при ГЦК.

Данное исследование предназначалось для исследования и отчета об исходах пациентов с ГЦК, с распространённым поражением печени, которым была проведена трансплантация печени по критериям ТОРОНТО.

Материалы и методы.

Отбор пациентов.

В анализ включались следующие пациенты:

• пациенты с множественными очагами ГЦК в печени;
• пациенты с единичными очагами ГЦК в печени, у которых во время ожидания органа от посмертного донора, ГЦК распространилась интрапаренхиматозно (распространённое поражение печени);
• пациенты с циррозом без ГЦК, у которых ГЦК развивалась во время нахождения в листе ожидания органа от посмертного донора.

Изучение опухолевого процесса.

Всем пациентам пациентам проводилась мультиспиральная компьютерная томография с внутривенным контрастированием каждые три месяца для оценки динамики распространения опухолевого процесса, а также для определения тактики лечения во время ожидания органа («мостовая» терапия). При определении опухолевых узлов > 1 см. в диаметре, такой узел считался «целевым». Чтобы оценить тяжесть поражения печени, оценивался суммарный диаметр всех «целевых» узлов.

Терапия во время ожидания органа.

Пациенты без декомпенсации, которые находились в листе ожидания органа более 6 месяцев, проходили «мостовую» терапию.

Пациентам с размерами опухолевых поражений до 3 см выполнялась чрескожная абляция опухоли. При невозможности выполнения абляции, проводилась транс-артериальная эмболизация опухоли. Хирургическое удаление опухоли не использовалось в качестве «мостовой» терапии, но пациенты с предшествующей резекцией печени по поводу ГЦК были включены в исследование.

Если пациент умирал, либо выходил за критерии ТОРОНТО — он исключался из исследования. Пациенты, у которых отмечалось прогрессирование опухолевого роста, но, при этом, они не выходили за пределы критериев ТОРОНТО — учитывались в данном сследовании.

Результаты.

Анализ пациентов в листе ожидания.

В период с января 1999 года по август 2014 года 96 зарегистрированных пациентов выполнили критерии включения (таблица 1). Средний возраст при включении составил 59 лет (межквартильный диапазон [IQR] 52-63 года), а большинство (n = 83, 86%) были мужчинами. Хронический гепатит С (n = 41, 43%) был наиболее распространенной этиологией заболевания печени, сопровождаемой хроническим гепатитом В, связанной с алкоголем болезнью печени и стеатогепатитом, не связанным с алкоголем.

Опухолевое распространение.

На исходном уровне среднее число очагов ГЦК составляло 5 (3-8), средний диаметр наибольшего поражения составлял 4,4 см (2,6-6,3 см), а средний диаметр поражений составил 8,9 см (IQR 6,4-12,7 см). Непосредственно перед трансплантацией печени или исключением из исследования среднее количество очагов ГЦК составляло 6 (2-11), средний диаметр наибольшего поражения составлял 3 см (1,2-5,8 см), а средний общий диаметр поражений составлял 6,3 см (1,2-11,4 см). Более половины пациентов (n = 55, 57%) имели опухолевый рост (прогрессирование) вне зависимости от применения/не применения терапии «моста».

Терапия как «мост к трансплантации».

Почти две трети пациентов (n = 62, 65%) получали терапию «моста». Большинство (n = 49, 79%) получали терапию «моста» одним из методов лечения. Среднее количество сеансов терапии «моста» с применением любого из методов составляло 2 (1-2). Наиболее распространенным методом был трансартериальная эмболизация (n = 47, 76%), используемая как самостоятельно (n = 38, 61%), так и в сочетании с другими методами (n = 9, 15%). Радиочастотная абляция использовалась для 18 пациентов (29%), тогда как для четырех пациентов (6%) применяли инъекционную терапию (чрескожное введение склерозантов) , либо в комбинации с другими методами.

Сравнение между пациентами, которые получали терапию «моста», и теми, кто не получал её, суммировано в таблице № 1.

Таблица 1.

Распределение по этиологии заболевания печени значительно различалось (р = 0,02) между двумя группами.

Гепатит В был распространен среди пациентов, которые получали терапию «моста», тогда как гепатит С и связанные с алкоголем заболевания печени чаще встречались среди тех, кто эта терапия не проводилась. Тяжесть заболевания печени (оценка по шкале MELD) была меньше (p < 0,001) у пациентов, прошедших терапию «моста».  Как пиковый уровень AFP, так и опухолевое поражение печени (общее количество очагов ГЦК, диаметр наибольшего очага и общий диаметр всех очагов) при анализе были одинаковыми между двумя группами. Как и ожидалось, терапия «моста» привела к значительному снижению опухолевого распространения. При этом,  проведение терапии «моста» не оказало влияния на результат ожидания органа от посмертного донора. Однако, прогрессирование опухолевого роста было выше у тех, кто не получал терапию «моста» (n = 25, 74% против n = 30, 48%, p = 0,02).

Результат ожидания органа: трансплантация и исключение из исследования.

Почти трём четвертям пациентов (n = 69, 72%) была проведена трансплантация печени. В основном проводилась трансплантация печени от посмертного донора (n = 57, 83%).

Пациенты с выраженным прогрессированием опухоли (инвазия в сосуды или внеорганное распространение опухоли) были исключены из исследования.

Сравнение выбывших пациентов с теми, кому провели трансплантацию печени, представлено в таблице № 2.

Таблица 2.

Рецидив ГЦК после трансплантации печени.

Более трети пациентов, перенесших трансплантацию (n = 24, 35%), имели рецидив ГЦК (медиана 17 месяцев  — 8-25 месяцев)
совокупный риск рецидива составил 13% за 1 год, 34% — через 3 года и 41% — через 5 лет.

В основном, рецидив (метастазы) обнаруживали в лёгких (n = 9) , кости (n = 8), печень (n = 5) и лимфатические узлы (n = 5), тогда как надпочечники и брюшная стенка были не частыми местами рецидивирования.

Все пациенты с рецидивом подвергались лечению (хирургическое лечение или абляция опухоли, либо паллиативная терапия). Семь пациентов (29%) прошли  лечение (операция / абляция), в то время как восемь пациентов (33%) прошли паллиативное лечение (лучевая терапия / паллиативная хирургия / лечение сорафенибом), а остальные пациенты (n = 9, 38%) получали психологическую реабилитацию.
Средний период выживаемости с момента трансплантации (60 месяцев, 37–70 мес.) и средний период выживаемости с момента рецидива ГЦК (32 месяца,  25-36 мес) были значительно лучше у тех, кто получал лечение оперативное лечение (хирургия/абляция) чем у тех, кому выполнялась паллиативная терапия.

Выживаемость пациентов со времени постановки в лист ожидания и с момента трансплантации печени.

Средний период наблюдения с момента включения в список ожидания печени (все 96 пациентов) составлял 34 месяца (13-68 месяцев). Уровень выживаемости пациентов составил 76% через 1 год, 56% — через 3 года и 47% через 5 лет после включения в лист.

Средний период наблюдения со времени трансплантации печени (69 пациентов) составлял 39 месяцев (24-80). Показатель выживаемости составлял 93% через 1 год, 71% — через 3 года и 66% — через 5 лет.

Обсуждения.

В этом исследовании были оценены результаты лечения пациентов, перенесших трансплантацию печени (ТП) с ГЦК по расширенным критериям. пациентам проводилось паллиативное лечение. Одна четвертая из перечисленных пациентов выбыла из исследования. Пациенты исключались из исследования, если пиковые значения AFP составляли 400 нг / мл или выше и отмечалось прогрессирование опухоли у пациентов в списке ожидания органа.

Выживаемость.

Пятилетняя выживаемость после ТП составила 66%. Выживаемость пациентов в этой серии была ниже, чем у тех, кто был в пределах миланских критериев, но намного лучше, по сравнению с паллиативной терапией.Для выбранных пациентов с ГЦК, у которых были противопоказания к трансплантации (то есть, за пределами миланских критериев), применения эмболизации едва достигла 30% 3-летней выживаемости даже в опытных центрах. Использование эмболизации в комплексе с лучевой терапией или сорафенибом также не показало удовлетворительной выживаемости пациентов.

Субоптимальная выживаемость (3-летняя выживаемость  20%) также была зарегистрирована при применении лучевой терапии иттрием-90 для пациентов с ГЦК промежуточной стадии, которым ТП была противопоказана. Таким образом, при отсутствии сопоставимых вариантов лечения нецелесообразно рассматривать трансплантацию в качестве предпочтительной альтернативы.

Затраты на лечение.

С другой стороны, необходимо знать, что затраты, связанные с ТП, значительно выше затрат, связанных с паллиативной терапией. Оценочная средняя общая стоимость медицинского обслуживания ТП у пациентов с ГЦК составляет приблизительно 211 286 долларов США ($ 193,919- $ 228654). Стоимость паллиативной терапии (эмболизации) составляет приблизительно 39 394 $ ($ 20,455 — $ 58,133), а стоимость терапии сорафенибом составляет приблизительно $ 45,802 ($ 32,143- $ 59,461). Однако, несмотря на возросшие затраты, срок годности, скорректированный на качество, вероятно, лучше при выполнении ТП, чем при паллиативной терапии.

Поскольку клиническая практика переходит к персонализированной медицине, становится все более важным, чтобы все варианты лечения были представлены пациентам и их семьям. Трансплантация, по-видимому, является лучшим выбором для отдельных пациентов с
расширенной ГЦК, но данный вид лечения ограничен недостатком донорских органов. Решение о том, когда приемлемо распределять донорские органы пациентам с расширенной ГЦК, будет зависеть от регионального списка очередей и доступности органов.

Донорство.

Расширение критериев трансплантации при ГЦК может быть оправдано только в том случае, если оно поддерживает справедливое распределение органов. Ожидается, что введение прямых противовирусных агентов против гепатита С увеличит доступность трансплантатов. Таким образом, расширение критериев ГЦК может стать осуществимым. Однако это может никогда не произойти из-за надвигающейся эпидемии стеатогепатита.

Другая альтернатива — прижизненное донорство органов. Это, в целом, не влияет исход, тки результаты сопоставимы с результатами трансплантаций печени от умерших доноров. Однако трансплантации фрагментов печени от живых доноров должны проводиться в центрах с большим опытом ввиду того, что операция должна проходить максимально безопасно для донора.

Противопоказания.

Исключение пациентов в этом исследовании составило почти 30%. Более высокие показатели отсева также сообщались ранее для пациентов с ГЦК за пределами традиционных критериев. Уровень AFP и прогрессирование опухоли являлись факторами исключения из исследования. Так, в недавнем исследовании, проведенном группой USCF, уровень АФП в 500 нг / мл или выше и быстрое прогрессирование опухоли являлись критериями исключения даже у пациентов с очень ранней стадией ГЦК (одиночная опухоль < 2 см).

Результаты лечения.

Тем не менее, 5-летняя выживаемость после трансплантации печени составила 66%. Агрессивное лечение рецидива, вероятно, сыграло определенную роль в достижении таких приемлемых показателей выживаемости. Преимущества такого агрессивного лечения также были продемонстрированы ранее. Высокая частота рецидивов может вызывать озабоченность по поводу возможности выполнения ТП в данной группе пациентов. Тем не менее, важно признать, что выживание пациентов, а не рецидивирование опухоли, является наиболее клинически значимым и решающим критерием в оценке необходимости трансплантации.

Время в списке ожидания органа не оказало влияния на выживаемость после ТП.

Будущее трансплантации печени для пациентов с ГЦК зависит от наличия донорских органов, и прижизненное донорство, вероятно, сыграет решающую роль в этом вопросе. Там, где это возможно, следует обсудить и предложить вариант прижизненного донорства фрагмента печени всем пациентам с ГЦК.

Выводы.

Трансплантация печени показывает 5-летнюю выживаемость 66%  для выбранных пациентов с распространённой ГЦК и является предпочтительной альтернативой паллиативной терапии.

Прижизненное донорство фрагментов печени может быть лучшим вариантом для этой когорты пациентов.

Авторский коллектив: Aloysious D. AravinthanSilvio G. BruniAdam C. DoyleHla-Hla TheinNicolas GoldaracenaAssaf IssacharLeslie B. LillyNazia SelznerMamatha BhatBoraiah SreeharshaMarkus SelznerAnand GhanekarMark S. CattralIan D. McGilvrayPaul D. Greig, Eberhard L. RennerDavid R. GrantGonzalo Sapisochin.

Оригинальная статья была опубликована в журнале «Annals of Surgical Oncology» и доступна по ссылке: https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-017-5789-3

Перевод: Сёмаш Константин Олесьевич.