Рецидив гепатитов В и Дельта у пациентов после трансплантации печени

В этой статье ретроспективно проанализированы рецидивы инфекции вирусов гепатита B (HBV) и гепатита D (HDV) после трансплантации печени.

Введение.

Одним из наиболее частых показаний к трансплантации печени в большинстве развивающихся стран является острая или хроническая печеночная недостаточность, вызванная вирусом гепатита B (HBV). Рецидивирующая инфекция HBV после трансплантации печени может привести к серьезным проблемам, таким как отторжение трансплантата, к инфекционным и хирургическим осложнениям.

Группы с высоким и низким риском рецидива инфекции HBV показаны в таблице № 1.

Таблица 1. Риск рецидива HBV инфекции.

Для снижения частоты рецидива  HBV-инфекции были разработаны протоколы лечения на основе противовирусной терапии и иммуноглобулином HBV (HB-Ig). Комбинация противовирусной терапии и HB-Ig является наиболее часто используемым протоколом. В данном исследовании ретроспективно проанализированы рецидивы инфекции вирусов гепатита B (HBV) и гепатита D (HDV) после трансплантации печени.

Материалы и методы.

Выбор и оценка пациентов.

Дан анализ пациентов, инфицированных HBV и HBV + HDV (n = 312), которым была проведена трансплантация печени в период с марта 2003 года по июнь 2013 года в Институте трансплантации печени Университета Иноню, Турция. Все данные были проанализированы ретроспективно. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком (n = 40), алкогольным циррозом печени (n = 2), циррозами на фоне вирусного гепатита C (n = 1), и те, кто был потерян для наблюдения (n = 14), были исключены из исследования. В конечном счёте, исследование было включено 255 пациентов.

Группа 1 (n = 127) включала пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу HBV-инфекции.

Группа 1 (n =128) включала пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу HBV+HDV-инфекции.

Назначение HB-Ig.

Все пациенты с HBV и HBV + HDV получали профилактику (введение иммуноглобулина HB-Ig) во время и после операции.

Пациенты с количеством копий ДНК HBV до операции ≥10^3 получали 5000 IU HB-Ig внутривенно интраоперационно во время безпечёночной фазы и по 2000 МЕ в день в течение 7 дней после операции.

Пациенты с количеством копий ДНК HBV до операции <1000 получали  внутривенное введение 2000 МЕ HB-Igвнутривенно интраоперационно во время безпечёночной фазы и 500 МЕ в день в течение 7 дней после операции.

HBs Ag и уровни антител к HBs определяли через 1 месяц после трансплантации печени.

Пациенты с уровнем антител к HBs <100 mIU/mL получали внутривенно 2000 МЕ HB-Ig.

Пациенты с уровнем антител к HBs от 100 до 200mIU/mL получали 1000 МЕ HB-Ig.

Пациенты с уровнем антител к HBs > 200 mIU/mL не получали никакой профилактики.

Целевой уровень антител к HBs был> 100 mIU/mL.

Протокол противовирусной профилактики.

Все пациенты получали пероральную противовирусную терапию через 7 дней после трансплантации печени (тенофовир 245 мг в сутки).

Протокол иммуносупрессии.

В послеоперационном периоде применялась комбинированная иммуносупрессия. Обычно назначали такролимус, кортикостероиды и микофенолаты. Пациенты получали 1000 мг преднизолона во время операции в качестве индукционной иммуносупрессии, затем 100 мг преднизолона на первый день после операции. Общее количество вводимого преднизолона впоследствии уменьшалось на 10 мг / сут. Преднизолон 20 мг / день вводили в качестве поддерживающей терапии в течение 3 месяцев, после чего гормоны отменяли полностью.

Такролимус назначался на 3-й день после трансплантации в качестве поддерживающей терапии. Целевая концентрация таколимуса в течение первых 3 месяцев после трансплантации составляла от 10 до 15 нг / мл, а затем снижалась до 5-10 нг / мл.

У пациентов с сопутствующими заболеваниями (такими как почечная недостаточность или сахарный диабет) или при побочных эффектах, вызванных такролимусом (нефротоксичность, нейротоксичность), такролимус заменялся на другие иммунодепрессанты, например, сиролимус, эверолимус или циклоспорин.

Микофенолаты назначались на на второй день после операции; пациенты с индексом массы тела (ИМТ) <20 кг / м2 получали MMF 1000 мг / день, а те, у которых ИМТ составлял > 20 кг / м2, получали MMF 2000 мг / сут. Приём MMF прекращался через 6-12 месяцев после трансплантации печени.

Послеоперационное наблюдение и сбор данных.

Анализы крови, вирусные серологические тесты и посевы крови и мочи, проводились регулярно.

Контроль паренхимы трансплантата и его кровотоковвизуализировали и оценивали с использованием УЗИ и МСКТ.

Анти-HBs Ag, HBe Ag, анти-HBe Ag, общее количество анти-HBc; ДНК HBV, анти-HDV и РНК HDV оценивали через 1 месяц после трансплантации. П

Положительный результат теста HBs Ag свидетельствовал о рецидиве HBV. Рецидив HBV лечился антивирусной терапией, при этом HB-Ig отменялся.

Результаты.

Всего в исследовании было включено 255 пациентов; их демографические характеристики показаны в таблице 2.

Таблица 2.

• Средняя кровопотеря во время операции составила 700 мл;
• Среднее количество переливания крови составляло 4,3 доз.
• Среднее время операции — 7,2 часа.
• Средний объём графта = 802 грамма.
• Среднее отношение веса трансплантата к весу реципиента (GRWR) составил 1,14.
• Среднее время холодовой ишемии для органа посмертного донора составило 372 минуты.
• Среднее время холодовой ишемии для графта от живых доноров составило 32 минуты.
• Среднее время тепловой ишемии составило 13 минут.
• Частота острых отторжений составила 6%.

Таблица 3. Серологические данные пациентов.

Обсуждения.

С начала 1980-х годов трансплантация печени стала стандартным методом лечения для пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени. Однако, пересадка печени для пациентов с циррозами в исходе HBV-инфекции оставалась спорной из-за высокого риска рецидивирования (80% -100%). Однако после введения противовирусной терапии и профилактики рецидивирования, частота рецидивов HBV значительно снизилась, а уровень выживаемости трансплантатов и пациентов увеличился.

Samuel и и соавторы сообщили о частоте рецидивов HBV 13,2% (10/76), и большинство пациентов без рецидива HBV имели нормальный трансплантат печени. Отмечено несколько случаев реинфекции HBV с развитием хронического гепатита, но цирроза не развилось.

Частота рецидивов HBV в текущем исследовании составила 5,1% в течение 30-месячного наблюдения с учётом противовирусной терапии и профилактики развития рецидивов HBV.

Примерно у 5% пациентов с HBV наблюдается суперинфекция HDV.  У таких пациентов течение и прогрессирование заболевания более выражено, и частота развития цирроза выше.

Риск рецидива HBs Ag после трансплантации ниже у пациентов,инфицированных HBV + HDV. Кроме того, у этих пациентов более высокая выживаемость, чем пациентов с моно HBV-инфекцией.

В многоцентровом исследовании, проведенном в Европе, среди пациентов, получавших лечение HB-Ig, частота рецидивов HBV составляла 56% у пациентов, инфицированных только HBV, и 17% у лиц, инфицированных HBV + HDV. Низкая частота рецидивов HBV у пациентов с HDV связана с уменьшением уровня репликации HBV во время трансплантации печени. Репликация HBV является наиболее важным фактором риска рецидива HBV. Напротив, пациенты с HDV подвергаются риску повторного инфицирования HBV и HDV. В 1993 году многоцентровое европейское исследование с участием 327 пациентов показало, что рецидив HBV у пациентов с HBV составил 67%, по сравнению с 32% у пациентов с совместным инфицированием HDV + HBV после 3 лет наблюдения.

Частота рецидивов HBV в текущем исследовании составила 5,1% в течение 30-месячного наблюдения с учётом противовирусной терапии и профилактики развития рецидивов HBV. Частота рецидивов HBV составляла 7,1% и 3,1% в группе 1 (n = 127) и группе 2 (n = 128) соответственно; разница была незначительной (P = 0,150). В текущем исследовании рецидивы HDV не наблюдались.

Высокая вирусная нагрузка (количественный анализ ДНК HBV) является наиболее важной детерминантой рецидива HBV после трансплантации печени. Тем не менее, высокая нагрузка ДНК HBV является необычной у пациентов с HBV + HDV.

Комбинированная профилактика имеет намного лучшие результаты, чем результаты моно противовирусной терапии или лечения только HB-Ig с точки зрения предотвращения рецидива HBV и снижения смертности, связанной с HBV после трансплантации печени. Количественный тест на ДНК HBV определяет профилактическую дозу HB-Ig. Оптимальный протокол HB-Ig остается неясным; поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального времени прекращения приема и дозы HB-Ig после трансплантации печени.

Риск рецидива HBV может возрасти после прекращения приёма HB-Ig. Если у пациентов обнаруживается положительный HBs Ag, то это негативно влияет на прогноз, особенно у пациентов с HBV + HDV. Даже если HBs Ag не обнаружен, ДНК HBV может оставаться обнаруживаемой в сыворотке, печени и в периферических мононуклеарных клетках крови. Эти резервуары являются потенциальными источниками повторного заражения HBV и HDV. В настоящее время полное исключение HBV невозможно

Чтобы отслеживать рецидив HBV после трансплантации печени, необходимо периодически оценивать уровни HBs Ag, HBV и HDV РНК. В этом исследовании пациентам брали данный анализ через 1 месяц после трансплантации. Целевое содержание HB-антител составляло 100 мМЕ/мл, что достигалось путем комбинированной пожизненной терапии HB-Ig + тенофовир. Кортикостероиды отменялись на 3 месяц после операции, а микофенолаты отменялись через 6 месяцев.

Комбинация HB-Ig и противовирусной терапии является золотым стандартом для предотвращения рецидивов HBV после трансплантации печени. Повторная экспрессия ДНК HBs Ag или HBV может указывать на HDV-инфекцию. В то же время, HDV может оставаться скрытым в трансплантате, что также приводит к рецидиву.  Пациенты с отрицательной вирусной серологией перед трансплантацией печени должны быть вакцинированы. Пациенты с положительной вирусной серологией должны получать противовирусную терапию для снижения количественного уровня ДНК HBV.

Заключение.

Рецидив HBV и HDV — это нежелательный результат после трансплантации печени по поводу хронического вирусного гепатита В и D.  Низкая частота рецидивов в данном исследовании была достигнута с помощью протокола профилактики рецидивов. Более того, ни у одного из пациентов не развился хронический гепатит в течение последующего периода. Отсутствие рецидива HDV, вероятно, связано с высокой дозой HB-Ig. Нет стандартного протокола для предотвращения рецидивов HBV и HDV, поэтому необходимы новые исследования.

Авторский коллектив: B.Adil, O.Fatih, I.Volkan, B.Bora, E.Veysel, K.Koray, K.Cemalettin, I.Burak, Y.Sezai.

Оригинальная статья была опубликована в журнале «Transplantation Proceedings» и доступна по cсылке: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041134516302032

Перевод: Сёмаш Константин Олесьевич.