Трансплантация печени пациентам с алкогольным поражением печени

Алкогольное поражение печени — является наиболее распространенным токсическим поражением печени в мире. Трансплантация печени — это единственный вид лечения на терминальных стадиях токсического поражения печени (цирроз). Тем не менее, многие центры трансплантации в мире, в том числе и в России, не пересаживают печень пациентам с активным алкоголизмом из-за риска рецидива злоупотребления после трансплантации.

Авторы данной статьи исследовали выживаемость, рецидивирование заболевания печени, результаты ретрансплантации и осложнения после трансплантации печени среди пересаженных пациентов с алкогольным циррозом, по сравнению с пациентами, которым выполнена трансплантация печени по поводу вирусного поражения печени.

Трансплантация печени пациентам с алкогольным поражением печени.

Введение.

Злоупотребление алкоголем — одна из наиболее частых причин поражения печени в западных странах, в том числе и в России. На развитие алкогольного цирроза печени, помимо злоупотребления, влияют факторы окружающей среды, а так же генетическая предрасположенность. Сообщалось, что продолжительность злоупотребления алкоголем, характер употребления алкоголя и количество потребляемого алкоголя являются наиболее важными факторами развития алкогольного цирроза печени. Более того, недавние исследования показали, что флора кишечника может играть важную роль в патофизиологии алкогольного поражения печени.

Алкогольное поражение печени бывает следующих видов:

• стеатоз (жировая дистрофия печени);
• стеатогепатит;
• цирроз печени;
• гепатоцеллюлярная карцинома.

Независимо от стадии заболевания полное воздержание от алкоголя является краеугольным камнем лечения алкогольного поражения печени. Более того, отказ от употребления алкоголя может снизить прогрессирование заболевания; в нескольких исследованиях показано, что стабильная функция печени и восстановление после прогрессирующей печеночной недостаточности могут быть достигнуты при воздержании от алкоголя у пациентов с алкогольным поражением. В настоящее время психосоциальные подходы в сочетании с фармакотерапией являются эффективными методами борьбы с алкогольной зависимостью.

Когда функция печени не улучшается при длительном отказе от алкоголя (более 6 месяцев), трансплантации печени является методом выбора для лечения таких пациентов.

Тем не менее, у таких пациентов вероятны различные риски после трансплантации:

• наличием внепечёночного поражения на фоне длительного приёма алкоголя;
• рецидив употребления алкоголя;
• рецидив поражения печени (трансплантата);
• низкая комплаентность (не соблюдение рекомендаций врача после трансплантации по поводу образа жизни, приёма препаратов и проч.);
• осложнения трансплантации печени.

Алкогольное поражение печени по-прежнему часто считается «проблемой самих пациентов», и часть общества рассматривает алкогольных индивидуумов как пациентов, не заслуживающих трансплантацию печени.

Цирроз печени в исходе вирусных гепатитов является ведущим показанием для трансплантации печени в западном мире. Вирусный цирроз печени чаще всего проявляется в связи с гепатитом С. До введения новых противовирусных препаратов прямого действия рецидив инфекции HCV после трансплантации печени наблюдался у всех реципиентов трансплантата печени, у которых была виремия HСV во время трансплантации. По оценкам, прогрессирование цирроза, связанного с HCV, достигало 20-30% после 5-летнего наблюдения после трансплантации печени, что привело к необходимости ретрансплантации, худшим результатам и большим расходам на лечение таких пациентов.

После введения в протоколы лечения современных противовирусных препаратов, лечение HCV инфекции на протяжении последних нескольких лет продвигалось на рекордных скоростях с очень высокими показателями лечения от 95 до 100%. Хотя эти препараты не могут быть общедоступными в краткосрочной или среднесрочной перспективе, высокая скорость излечения радикально изменит потребность в трансплантации печени, при этом алкогольный цирроз печени, вероятно, станет основным показателем для трансплантации печени.

По этой причине крайне важно определить наилучший протокол лечения после трансплантации печени пациентов с алкогольным поражением печени. Поэтому целью данного исследования было оценить выживаемость, распространенность первичного рецидива заболевания печени, ретрансплантацию и осложнения после трансплантации к пациентов с алкогольным циррозом по сравнению с пациентами, которым выполнялась трансплантация по поводу вирусных гепатитов. Кроме того, были проанализированы факторы риска осложнений после трансплантации.

Материалы и методы.

В период с января 1995 года по апрель 2015 года 400 пациентам была проведена трансплантация печени в Центре трансплантации печени больницы Гемелли в Риме (Италия). Диагноз цирроза печени был подтверждён на основании осмотра, лабораторных данных и ​​диагностической визуализации. Тяжесть цирроза была классифицирована по шкале Child-Pugh. С 2003 для оценки тяжести цирроза использовали шкалу MELD.

Пациенты.

Из общего числа 400 пациентов для анализа были рассмотрены только пациенты с алкогольным или вирусным циррозом (цирроз, связанный с HCV, цирроз, связанный с HBV, комбинированный цирроз, связанный с гепатитами B и C).

Пациенты со смешанным циррозом (вирусный+алкогольный) были исключены из исследования.

Пациенты с холестатическим поражением печени (первичный билиарный цирроз и склерозирующий холангит), генетическими заболеваниями печени, аутоиммунными заболеваниями печени, криптогенными циррозами и гепатоцеллюлярной карциномой были исключены из исследования. Пациенты с острой печеночной недостаточностью (вирусная острая печеночная недостаточность, парацетамол-индуцированная печёночная недостаточность или отравление грибами и т. д.) или одновременная трансплантация нескольких органов, также были исключены из анализа.

В исследование оценивались следующие параметры:

• демографические данные,
• индекс массы тела,
• показатель Child-Pugh,
• MELD,
• тип трансплантата,
• тип иммуносупрессии,
• Курение
• наличие сахарного диабета.

Пациенты наблюдались до их смерти или до момента потери трансплантата. Выживаемость трансплантата оценивали по методу Каплана-Мейера.

Рецидив диффузного заболевания печени и ретрансплантация.

Были оценены данные о рецидиве заболевания печени после трансплантации печени и ретрансплантации печени. Всем пациентам периодически выполнялось ультразвуковое исследование брюшной полости и анализ крови. При наличии клинический проявлений заболевания печени — выполнялась биопсия трансплантата. Использовалась гистологическая классификация по системе классификации Ishak и Metavir.

В группе пациентов, которым выполнили трансплантацию печени по поводу алкогольного цирроза, рецидив определялся как совокупность факторов: гистологическая характеристика трансплантата  и рецидив употребления алкоголя после трансплантации. Поскольку после трансплантации печени необходим полный отказ от алкоголя, то рецидив алкоголизма определялся как любое потребление алкоголя после трансплантации.

Употребление алкоголя пациентами после трансплантации печени оценивали при каждом последующем визите после трансплантации печени. Проводили опрос, оценивая комплаэнтность пациентов. Также опрашивали ближайших родственников реципиента. Более того, определялись биомаркеры потребления алкоголя (γ-глутамилтрансфераза, аспартатаминотрансфераза / аланинаминотрансфераза > 2), концентрация алкоголя в выдыхаемом воздухе. Начиная с 2007 года, дефицит углеводов с дефицитом трансферрина оценивали у всех пациентов, которым была выполнена трансплантация печени по поводу алкогольного цирроза.

Также все пациенты с алкогольным поражением получали психологическое лечение. Также назначали Баклофен для снижения тяги к употреблению алкоголя.

В группе пациентов, которым трансплантация выполнялась по поводу вирусного цирроза, понятие рецидива определялось как гистологическое доказательство вирусного гепатита и наличие виремии (сывороточная РНК HCV или ДНК HBV) после трансплантации печени. В случае рецидива проводили противовирусную терапию , если клинические условия были удовлетворительными для противовирусной терапии.

Повторная трансплантация проводилась пациентам с необратимой дисфункцией трансплантата.

Осложнения после трансплантации печени.

Для статистического анализа рассматривались только данные об остром отторжении, раке de novo (лимфопролиферативные нарушения и солидная опухоль, за исключением немеланомных опухолей кожи), стенозе/тромбозе печеночной артерии, инфекционных процессах , метаболических (например, дебют сахарного диабета), сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Другие данные о хирургических осложнениях, портальном венозном тромбозе, почечных и гематологических осложнениях, нейропсихиатрических расстройствах не рассматривались для статистического анализа из-за малого количества наблюдений.

Результаты.

Статистический анализ включал 62 пациента, которым была выполна трансплантация печени по поводу алкогольного цирроза, и 92 посттрансплантационных пациента с вирусными циррозами.

Среди больных, перенесших трансплантацию по поводу алкогольного цирроза печени было 51 (82%) мужчин и 11 (18%) женщин, средний возраст составил 51.4 лет. Средний индекс массы тела составил 27,5 кг/м2.

15 (24%) пациентов представлены с сахарным диабетом перед трансплантацией, у 12 (19%) наблюдался повторный приём алкоголя после трансплантации. 42 пациента (68%) курили до трансплантации и 18 (29%) пациентов курили уже после трансплантации.

Среди пациентов, перенесших вирусный цирроз печени, 68 (74%) были мужчинами, 24 (26%) — женщинами, средний возраст составил 50,2 года; средний ИМТ составил 25,8 кг/м2. Наблюдалось 17 (18%) пациентов с сахарным диабетом до трансплантации, 35 (32%) укурили до трансплантации и 25 (27%)курили уже после трансплантации.

Две группы пациентов не отличались достоверно по возрасту, половому распределению и привычкам к курению после трансплантации.

И напротив, число пациентов с привычками к курению до трансплантации, ИМТ, показатели MELD и Child-Pugh были значительно выше в группе пациентов, трансплантированных по поводу алкогольного цирроза (p = 0,0003, P = 0,0142, p < 0,0001 и P = 0,02 соответственно).

Таблица 1. Социодемографическая и клиническая характеристика двух групп пациентов.

	Алкогольное поражение печени	Вирусные циррозы	P-значение
Пациенты, кол-во	62	92	–
Мужчин, кол-во (%)	51 (82%)	68 (74%)	0.2271
Средний возраст	51.4 ± 7.7	50.2 ± 8.4	0.3536
Средний ИМТ	27.5 ± 4.3	25.8 ± 5.2	0.0142
Среднее значение по шкале Child-Pugh	10.1 ± 1.8	9.4 ± 1.9	0.0247
Среднее значение по шкале MELD	20.2 ± 5.9	16.5 ± 4.8	<0.0001
Курение до трансплантации (%)	42 (68%)	35 (32%)	0.0003
Курение после трансплантации (%)	18 (29%)	25 (27%)	0.8016
Пациенты с сахарным диабетом до трансплантации	15 (24%)	17 (18%)	0.0687

Таблица 2. Клинические данные двух групп пациентов после трансплантации печени.

	Трансплантации при алкогольном циррозе	Трансплантации при вирусном циррозе
Употребление алкоголя после трансплантации, кол-во пациентов (%)	12 (19%)	–
Рецидив первичного заболевания печени	0	36 (39%)
Умерло пациентов	17 (27%)	30 (33%)
Пациенты, умершие во время наблюдения	0	3 (3%)
Пациенты, перенесшие ретрансплантацию	2 (3%)	5 (5%)

Выживаемость пациентов на 50, 100, 150, 200 и 250 месяц после первой трансплантации была, соответственно, 81.6%, 68.1%, 61%, 61%, 61%, для пациентов, трансплантарованныз по поводу алкогольного цирроза печени, тогда как 69.4%, 65.6%, 62.8%, 60.1%, 53%, у тех, кому была выполнена трансплантация печени по поводу вирусного цирроза.

Пациенты, которым была проведена трансплантация по поводу алкогольного цирроза печени, показали более высокую выживаемость, хотя и не статистически значимую (Log Rank p = 0,45), по сравнению с другими группами пациентов. Результат анализа каплана-Мейера показан на рисунке 1.

 

Таблица 3. Причина повторной трансплантации у двух групп пациентов.

Причины ретрансплантации печени	Трансплантации при алкогольном циррозе	Трансплантации при вирусном циррозе
Рецидив заболевания печени	0	5
Хирургические осложнения	2	0

Таблица 4. Осложнения, возникшие после трансплантации печени.

Обсуждения.

Это исследование показывает, что пациенты, перенесшие трансплантацию печени по поводу алкогольного поражения печени, имеют более высокую выживаемость, чем пациенты, которым трансплантация печени была проведена при вирусном циррозе. Эти выводы согласуются с предыдущими исследованиями (Mackie et al., 2001; Burra et al., 2010). Это подтверждает, что трансплантация печени является Показанием для трансплантации печени при алкогольном циррозе печени.

Тем не менее, общественное мнение и медицинские работники по-прежнему ставят под сомнение целесообразность использования донорских ресурсов для пациентов с алкогольным поражением печени. Исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало, что врачи общего профиля полагают, что, учитывая нехватку органов, пациенты-алкоголики должны иметь более низкий приоритет, чем другие кандидаты на трансплантацию, даже если у последних меньше шансов на успешный исход трансплантации (Neuberger et al., 1998).

Ещё один актуальный вопрос о целесообразности трансплантации печени таким пациентам — это рецидив употребления алкоголя после трансплантации. Предыдущее исследование показало, что пациенты, которым была проведена трансплантация печени, и которые получалипсихологическую и терапевтическую помощь в лечении от алкоголизма, имели более низкий процент некомплаэнтности.

Данное исследование также показывает, что рецидив заболевания был только у пациентов, которым трансплантация печени проводилась по поводу вирусных заболеваний. Рецидив гепатита С особенно агрессивен у посттрансплантационных пациентов. Гепатит С быстро приводит к развитию цирроза, что приводит к потере трансплантата (Rowe et al. 2008) и требует повторной трансплантации печени. (Firpi et al. 2009,).

В этом исследовании пятерым пациентам была выполнена ретрансплантация печени, потому что у них развилась дисфункция трансплантата после рецидива гепатита С. Многие врачи обеспокоены повторной трансплантацией из-за нехватки органов, более низкого уровня выживаемости у повторно трансплантированных пациентов. Интересно, что ни у одного пациента, относящегося к группе алкогольного цирроза печени, рецидивов заболевания печени не было, и ретрансплантации (2 наблюдения) выполнялись  из-за дисфункции трансплантата от хирургических осложнений. Отсутствие рецидивов заболевания печени у данной группы пациентов может быть частично связано с профилактикой и лечением алкоголизма.

Данное исследование показывает, что у пациентов с алкогольным циррозом печени после трансплантации более часто развивался рак de novo. У этих пациентов развился рак верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Эти данные соответствуют литературе (Saigal et al., 2002; Burra et al., 2010; Nure et al., 2013). Кроме того, исследование показало, что рак является актуальной причиной смерти в этой популяции.

Факторами риска, связанными с возникновением злокачестыенных опухолей, являются курение после трансплантации и высокий балл MELD до время трансплантации. Эти факторы риска действуют синергически при приёме иммунодепрессантов. Такой эффект, вероятно, обусловлен снижением иммунитета и активацией онкогенных вирусов. Однако, в данном исследовании не учитывалось влияние иммуносупрессивных препаратов.

Очень большой процент пациентов с алкогольным циррозом печени курят. Многие пациенты возобновляют вредные привычки на ранних сроках после трансплантации. Курение является доказанным фактором возникновения рака de novo у трансплантированных пациентов (Dumortier et al., 2007), а также связано с увеличением смертности от тромбоза печеночных артерий и сердечно-сосудистых заболеваний в этой популяции (Pungpapong et al., 2002). По этим причинам всем пациентам после трансплантации следует рекомендовать прекратить курить (Lucey, 2014), а также предложить лечение для прекращения курения (Lee and Leggio, 2015).

Что касается рецидива приёма алкогольных напитков после трансплантации, то в данном исследовании не было выявлено никакой связи с возникновением рака. Аналогично, предыдущие исследования показали, что алкогольный рецидив не увеличивает риск возникновений злокачественных образований (Watt et al. 2009,). В данном исследовании этот вывод можно объяснить низкой частотой (19%) рецидива приёма алкогольных напитков по сравнению с другими исследованиями (Mackie et al., 2001). Кроме того, крайне важно предотвратить рецидив приёма алкоголя, способствовать отказу от курения и избегать чрезмерной иммуносупрессивной терапии.

Различия между двумя группами по другим осложнениям после трансплантации не наблюдались, возможно, из-за небольшого размера выборки. Предыдущие исследования показали увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (Burra et al., 2010) и инфекций у пациентов.

Основными ограничениями данного исследования были малый размер выборки, и ретроспективный дизайн.

Выводы.

• Алкогольное поражение печени на терминальных стадиях является показанием для трансплантации печени.
• Необходим отбор и подготовка потенциальных кандидатов на трансплантацию (полный отказ от алкоголя).
• Выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию по поводу алкогольного цирроза сопоставима с данными других этиологий заболеваний печени.
• Пациенты после трансплантации печени должны получать необходимую психологическую и медикаментозную помощь в лечении от алкоголизма как до, так и после трансплантации печени.
• Пациенты после трансплантации печени должны регулярно проходить скрининг на рак, включая такие методы обследования, как рентгенографию грудной клетки, ЭГДС, УЗИ.
• Очень важен отказ от курения после трансплантации печени.

Оригинальная статья была опубликована в журнале «Oxford University Press» и доступна по cсылке: https://www.medscape.com/viewarticle/894757_1

Авторский коллектив: Gabriele A. Vassallo; Claudia Tarli; Maria M. Rando; Carolina Mosoni; Antonio Mirijello; Adwoa Agyei-Nkansah; Mariangela Antonelli; Luisa Sestito; Germano Perotti; Daniela Di Giuda; Salvatore Agnes; Antonio Grieco; Antonio Gasbarrini; Giovanni Addolorato.

Перевод: Сёмаш Константин Олесьевич.