Новые исследования по диагностике и лечению заболеваний печени у детей

В 2018 году на 69-й ежегодной конференции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, исследователи отметили прогресс в понимании заболеваемости, механизмов, диагностических подходов двух распространенных заболеваний печени у детей и подростков — неалкогольной жировой болезни печени и билиарной атрезии. В этой статье освещаются некоторые новые концепции и подходы в диагностике и лечении данных заболеваний.

Скрининг детского жирового гепатоза.

Существуют две предлагаемые стратегии скрининга неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у детей с ожирением и избыточным весом.

1. По данным Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания [NASPGHAN] и Американской академии педиатрии, рекомендуется проводить скрининг на НАЖБП при помощи биохимических показателей цитолиза — сывороточной аланинаминотрансферазы (ALT),
2. Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания [ESPGHAN] и Европейская ассоциация по изучению печени рекомендуют использовать помимо определения уровня ALT ещё и  УЗИ брюшной полости.

Ezaizi и соавторы оценили распространенность НАЖБП у 344 детей с избыточным весом и ожирением, которые наблюдались в многопрофильной программе контроля веса. Для оценки НАЖБП использовали две предложенные  стратегии скрининга. Каждый ребенок прошел УЗИ печени и у него был измерен уровень АЛТ во время их первого посещения.

НАЖБП присутствовала на УЗИ в 53%. Авторы сравнили американскую и европейскую стратегии.

По данным американской системы скрининга, ALT должен был превышать верхнюю границу нормы > в 2 раза по гендерно-зависимой границе (верхние пределы нормы у детей составляют 22 ед / л для девочек и 26 ед / л для мальчиков).

По данным европейской системы скринингра, уровень АЛТ  должен быть > 45 Ед / л, а также по данным УЗИ должны отмечаться признаки жирового гепатоза.

Распространенность НАЖБП составляла 26% по американской схеме, и 59% на основе стратегии Европейской ассоциации. Поэтому, полагаясь на Европейскую стратегию, НАЖБП была бы пропущена у 32% детей с ожирением.

Кроме того, анализ показал, что у детей с диагностированной НАЖБП при помощи УЗИ и низких уровнях АЛТ, реже встречается метаболический синдром и резистентность к инсулину. Также анализ подтвердил, что отсутствие метаболического синдрома было связано с повышенной вероятностью наличия нормального уровня АЛТ у детей с ожирением с НАЖБП по данным УЗИ. Кроме того, пациенты без гипертриглицеридемии в 2,5 раза чаще имели нормальный уровень АЛТ, чем пациенты с гипертриглицеридемией.

Исследователи пришли к выводу, что при скрининге НАЖБП в реальных клинических условиях следует использовать как УЗИ печени, так и значения АЛТ и, возможно, другие маркеры метаболического синдрома, чтобы повысить частоту выявления этого хронического заболевания печени.

Сравнение данных фиброэластометрии с данными биопсии печени.

Фиброэластометрия является неинвазивным методом обнаружения и количественной оценки стеатоза с помощью радиочастотных ультразвуковых сигналов, полученных с помощью эластографии (FibroScan; Echosens, Paris, France).

Нгуен и коллеги [6] оценили стеатоз с помощью CAP, сравнив его результаты с результатами стеатоза при биопсии печени у детей и молодых людей с НАЖБП.

Тридцать шесть пациентов (средний возраст 16 лет) имели биопсию, подтверждающую НАЖБП. Средние уровни ALT у пациентов которым выполнили ФЭМ, составляли 150, 101 и 137 для пациентов со слабым, средним и выраженным стеатозом, соответственно. Измерения ФЭМ были получены ≤9 месяцев от времени биопсии.

Исследователи пришли к выводу, что, хотя ФЭМ эффективна для выявления стеатоза в общей педиатрической популяции, не было значительного различия в измерениях ФЭМ по степени стеатоза у детей и молодых людей с НАЖБП, подтвержденным биопсией.

Билиарная атрезия.

Дети с билиарной атрезией представляют собой серьезную клиническую проблему. Диагностика атрезии желчевыводящих путей остается клинически сложной из-за существенного совпадения клинических и биохимических особенностей с другими причинами холестаза у новорожденных. Кроме того, нет эффективной консервативной терапии.

Хирургическая попытка восстановить отток желчи путем создания гепатопортоэнтеростомии (операция Касаи) раньше была рядовой процедурой. Однако атрезия желчевыводящих путей остается основным показанием для трансплантации печени у детей.

В настоящее время не существует пациентов с билиарной атрезией, выживших с их родной печенью.  Поиск диагностического биомаркера зависит от понимания механизмов заболевания.

Каков механизм повреждения желчных протоков?

Lorent и его коллеги ранее идентифицировали токсин билиатрезон, который ответственен за развитие билиарной атрезии у новорожденных животных (овец) после воздействия введения его их матери во время беременности. Чтобы лучше понять механизм, Верман и его коллеги проверили гипотезу о том, что введение билеатрезона беременным мышам приводит к повреждению внепеченочных желчных протоков у новорожденных мышат и что это повреждение может усиливаться воздействием желчных кислот. Также это исследование, в последствии, провели и на щеках, получив схожий результат.

Исследователи предполагают, что внепеченочное повреждение желчных протоков в этой модели билиарной атрезии может представлять собой «явление двух ударов» и подчеркивает важность токсичности желчных кислот в прогрессировании повреждения желчных протоков. Они утверждают, что изменение пула желчных кислот в неонатальном периоде может быть потенциальной целью в попытках остановить прогрессирование атрезии желчевыводящих путей.

Биомаркер повреждения желчных протоков.

Матриксная металлопротеиназа-7 (ММР-7) представляет собой фермент, экспрессирующийся в эпителии желчных протоков.

Yang и соавторы пытались определить, является ли повышенная концентрация ММР-7 в сыворотке крови диагностически значимой для внепеченочного повреждения желчных протоков, особенно у пациентов с билиарной атрезией. Они включили в исследование 189 детей. Исследуемая популяция состояла из 75 детей с атрезией желчевыводящих путей, 60 детей соответствующего возраста с внутрипеченочным холестазом и 54 без заболевания печени.

Концентрацию ММР-7 в образцах сыворотки, полученных во время диагностики, количественно определяли с использованием антител. Окончательный диагноз атрезии желчевыводящих путей был подтверждён путем прямой визуализации обструкции с помощью холангиограммы или по данным биопсии печени.

Концентрация ММР-7 в сыворотке была значительно повышена у пациентов с билиарной атрезией, с высокой чувствительностью и специфичностью для дифференциации билиарной атрезии от других причин неонатального холестаза. Медиана концентрации ММР-7 у пациентов с билиарной атрезией составила 121 нг / мл, что было выше, чем отмечалось у пациентов с внутрипеченочным холестазом (12 нг / мл) и у здоровых детей (3 нг / мл). Площадь под кривой у пациентов с билиарной атрезией с использованием ММР-7 составила 0,99 по сравнению с 0,72 для сывороточной гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Диагностическая чувствительность и специфичность ММР-7 для билиарной атрезии составляли 99% и 95% соответственно, с отрицательным прогностическим значением 98% ,

Также следует отметить, что Lam и его коллеги сообщили, что сывороточный ММР-7 был новым биомаркером диагностики повреждения желчных протоков при другом внепеченочном заболевании желчных протоков у детей: склерозирующем холангите.

У пациентов с первичным склерозирующим холангитом иммунофлуоресценция локализует ММР-7 в холангиоцитах и, в меньшей степени, в клетках Купфера и активирует звездчатые клетки печени, связывая ММР-7 с повреждением желчевыводящих путей и фиброзом. У этих пациентов уровни MMP-7 в сыворотке коррелировали с наличием перидуктального склероза и лимфоцитарного холангита. Уровни MMP-7 в сыворотке также коррелировали с количеством желчных стриктур и дилатаций желчного дерева, как было определено с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии, и с жесткостью печени, оцененной с помощью МРТ-эластографии.

Эти два исследования показывают, что ММР-7 является многообещающим биомаркером для неинвазивной диагностики внепеченочных повреждений желчных протоков, как атрезии желчных путей, так и склерозирующего холангита у детей.

Предикторы исхода у детей с билиарной атрезией.

Venkat и коллеги стремились выявить биохимические и клинические предикторы исхода у детей с билиарной атрезией, выживших с их нативной печенью до двухлетнего возраста.

Из 1300 участников с билиарной атрезией в реестре 263 были зарегистрированы в возрасте ≤ 2 лет, они имели наивную печень в возрасте 2 лет. Медиана наблюдения составила 3,1 года. 41 пациентам выполнили трансплантацию печени (n = 41) и двое детей умерло .23 пациента пациента были госпитализированы по экстренным показателям ввиду нарастающего асцита или кровотечения из варикозное-расширенных вен пищевода.

Исследователи определили общий уровень билирубина, альбумина и индекс соотношения тромбоцитов в сыворотке крови в возрасте 2 лет как наиболее сильные лабораторные предикторы к трансплантации печени или смерти. Варикозное кровотечение было самым сильным предиктором, прогнозирующим трансплантацию или смерть, с отношением риска 6,65.

Luo и соавторы исследовали, могут ли клинические, биохимические и генные маркёры предсказать клинический исход.

Глобальную экспрессию генов количественно определяли с помощью РНК-секвенирования биоптатов печени, полученных у 171 ребенка с билиарной атрезией на момент постановки диагноза. Чтобы проверить гипотезу о том, генные маркёры могут предсказывать клинический исход, они обнаружили 14 генов, которые могут оценить низкую или высокую выживаемость ребенка до 2 летнего возраста.

Источники и список литературы: https://www.medscape.com/viewarticle/906725