Выявляемость рака печени растёт. Оптимизм в отношении его лечения тоже.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является неутешительным последствием цирроза печени. По мере изменения этиологий, вызывающих цирроз печени, меняются как риски развития рака печени, так и частота его возникновения. Поговорим о прогнозах, скрининге и лечении гепатоцеллюлярной карциномы, обсудим новые методы консервативной химиотерапии, а также методы которые могут повлиять на заболеваемость этой неутешительной болезнью.

Поговорим о ГЦК.

Содержание статьи:

За последние 25 лет цирроз и связанные с ним осложнения претерпели удивительную эволюцию. Исторически причиной цирроза были вирусные гепатиты, однако, несмотря на современную противовирусную терапию, ожидается, что к 2030 году смертность от цирроза печени утроится. Этот прогноз обусловлен увеличением частоты алкогольных гепатитов и неалкогольной жировой болезни печени.

Данные о смертности за период с 2000 по 2015 год подтверждают рост смертности от рака печени, хотя в настоящее время, на ГЦК в исходе вирусных гепатитов приходится менее четверти этих случаев.

Сопутствующие заболевания, протекающие на фоне цирроза печени, повышают риск развития ГЦК. Лучше всего это было продемонстрировано при наблюдении за пациентами с циррозом печени, вторичным по отношению к вирусным гепатитам, которые достигли авиремии.

Факторы риска развития ГЦК на фоне вирусных гепатитов на фоне эффективной противовирусной терапии:

мужской пол
негроидная раса
употребление алкоголя
диабет 2 типа
ожирение
высокий уровень сывороточного железа
коинфекция гепатита В
возраст старше 65 лет.

Несмотря на то, что врачам удалось снизить роль вирусного гепатита в заболеваемости раком печени, число людей, у которых будет диагностирован рак печени и которые умрут от него, продолжает расти.

Наблюдение и диагностика.

Скрининг мало изменился за последние 25 лет. Пациенты с циррозом печени и положительным HBS-антигеном по-прежнему относятся к группе повышенного риска развития ГЦК. Ультразвуковое исследование по-прежнему считается наиболее экономически эффективным методом диагностики (как с определением сывороточного альфа-фетопротеина, так и без него).

Не смотря на то, что ранее одинаково было рекомендовано как 6-месячные, так и 12-месячные интервалы наблюдения пациентов с ГЦК, на сегодняшний день рекомендуется ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО 6-месячный интервал наблюдения. Тем не менее, несмотря на более чем два десятилетия постоянства, эпиднадзор осуществляется менее чем за половиной лиц, входящих в группу риска. Это прискорбно.

Рак печени, диагностированный в ходе регулярного наблюдения за пациентами в группе риска, часто обнаруживается на той стадии, когда есть возможность радикального лечения.

Для сравнения, диагностика значительно изменилась за последние 25 лет. Традиционно, ГЦК требует выполнения биопсии печени для подтверждения диагноза. Однако, неинвазивная диагностика ГЦК на основе критериев КТ или МРТ одобрена в руководствах как Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), так и Европейской ассоциации по изучению печени (EASL). Совсем недавно номенклатура LI-RADS (система отчетов и данных о печени), предложенная Американским колледжем радиологии, была включена в руководства из-за ее надежности при хорошо охарактеризованных поражениях. LI-RADS имеет чувствительность 94% у пациентов с характерной визуализацией.

Благодаря высококачественной визуализации у большинства пациентов можно начинать лечить рак печени без подтверждения диагноза биопсией печени. Однако, биопсия может понадобиться при отсутствии ожидаемого ответа на проводимое лечение.

Роль онкомаркеров в сыворотке крови неоднозначна. Их роль в наблюдении, диагностике и прогнозировании ГЦК колеблется в как в мировой литературе, так и в рекомендациях. Тем не менее, руководства AASLD и EASL не смогли исключить рекомендацию по определению сывороточного альфа-фетопротеина в рамках алгоритма скрининга ГЦК.

Прогноз и лечение.

Несмотря на варианты лечения ГЦК, общая 5-летняя выживаемость составляет всего 18%, согласно базе данных эпидемиологического надзора, эпидемиологии и конечных результатов пациентов, обследованных в период с 2009 по 2015 гг. Зачастую заболевание диагностируется на запущенных стадиях. 5-летняя выживаемость составляет всего 2% у пациентов с внепеченочным распространением рака, но даже у пациентов с локализованной опухолью 5-летняя выживаемость составляет всего 33%.

На первый взгляд рак печени кажется смертным приговором. Тем не менее, важно помнить, что у пациентов, у которых заболевание диагностировано на ранних стадиях, когда можно рассмотреть возможность радикального лечения (например, трансплантация печени или радикальная резекция печени), показатель 5-летней выживаемости значительно превышает 60%. Местно-регионарная терапия и системная химиотерапия также помогают улучшать результаты и выживаемость пациентов.

Радикальное лечение

Резекция печени.

Радикальным методом лечения при отсутствии внеорганного распостранения, сосудистой инвазии и небольшого очага ГЦК является резекция печени. Однако, не всем пациентам возможно выполнить радикальную резекцию, например, если есть несколько опухолевых очагов в обоих долях печени. В таких случаях можно прибегать к трансплантации печени, которая тоже считается радикальным методом лечения при определённых условиях.

Трансплантация печени.

До разработки соответствующих критериев отбора 5-летняя выживаемость пациентов после трансплантации по поводу рака печени составляла всего 30%. Однако, всё изменилось, когда были разработаны миланские критерии по селекции пациентов . Критерии, в рамках которых можно делать пересадку: одиночный очаг ГЦК диаметром ≤5 см, или не более, чем 3 очага диаметром ≤3 см каждый. При тщательной селекции пациентов 5-летняя выживаемость составила > 70% у тех, кто соответствовал критериям, а частота рецидивов составила всего 10%.

Несмотря на отличные результаты, меры по предоставлению онкологическим больным доступа к трансплантации печени по-прежнему оспариваются. В 2002 году миланские критерии были официально включены в схему, которая давала точки включения пациентам с ГЦК, что фактически позволяло им конкурировать за органы в системе, ранжированной по степени печеночной недостаточности. При первых корректировках частота трансплантаций у пациентов с ГЦК была выше, чем у пациентов, умирающих от других заболеваний печени, что приводило к пересмотру критериев селекции пациентов в листе ожидания. Последние правки были внесены в 2019 году, когда были внесены критерии с поправкой на MELD. Так, пациенты с ГЦК включались в лист ожидания, но шкала MELD применялась к ним только после 6 месяцев нахождения в листе, причём из актуальной шкалы MELD у такого пациента вычиталось 3 балла.

Также, стали включаться пациенты с расширенными критериями к трансплантации или после проведения down-stage терапии (лечение пациента, который не соответствует миланским критериям, до тех пор, пока он им не станет соответствовать).

Не радикальное лечение.

К сожалению, большинству пациентов с ГЦР не удаётся выполнить трансплантацию печени. Пациенты должны оставаться в рамках миланских критериев, пока они ожидают орган. Но, за время ожидания, опухоль может прогрессировать и выходить за рамки критериев. Это препятствие привело к инновационным исследованиям методов лечения, ориентированных на эту группу пациентов. Лечение можно разделить на системную химиотерапию и местно-регионарную терапию.

Системная химиотерапия.

Последние два десятилетия были отмечены появлением нескольких ключевых терапевтических средств для лечения ГЦК.

Первая системная химиотерапия — препарат сорафениб, была одобрена для лечения неоперабельного рака печени в 2007 году. Несмотря на важный прорыв, этот препарат продлил выживаемость всего на 2,8 месяца по сравнению с плацебо. Сорафениб оставался неизменным препаратом в качестве терапии первой линии лечения ГЦК до одобрения ленватиниба в 2018 году.

Недавно стали доступны несколько препаратов второй линии лечения. Регорафениб и ниволумаб были одобрены в 2017 г., за ними последовали пембролизумаб в 2018 г. и кабозантиниб в 2019 г. Регорафениб и кабозантиниб показаны пациентам, которые переносили сорафениб, но у которых наблюдалось прогрессирование опухоли, тогда как иммунотерапия может использоваться как при прогрессировании, так и при непереносимости.

Хотя эти препараты расширили выбор лечения, комбинированная терапия теперь применяется как стандарт. Комбинации ниволумаба с ипилимумабом были одобрен в марте 2020 года в качестве терапии второй линии. Атезолизумаб с бевацизумабом — революционный вариант первой линии для тех, кто ранее не получал системную терапию, появился в мае 2020 года. Впервые лечение улучшило общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с сорафенибом.

Местно-регионарная терапия.

За последние два десятилетия местно-регионарная терапия превратилась в эффективный метод лечения ГЦК.

Абляционная терапия была стандартным методом лечения на протяжении десятилетий. Радиочастотная абляция может обеспечить полный ответ примерно в 97% случаев при поражениях ≤ 2 см, но эффективность ограничена размером и расположением опухолевого очага. Варианты абляции расширились и теперь включают спиртовую абляцию, микроволновую абляцию и крио-абляцию, но по-прежнему имеют те же ограничения, что и радиочастотная абляция.

Эмболизация более целесообразна при обширной опухолевой массе. Хотя эти методы не считаются излечивающими, они продлевают жизнь пациентов. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) является общепризнанной терапией на протяжении десятилетий. Недавние усовершенствования включают гранулы с лекарственным покрытием (DEB-TACE), которые со временем высвобождают химиотерапию и улучшают переносимость, но не эффективность.

Трансартериальная радиоэмболизация (TARE) обогнала TACE, поскольку ее можно использовать у пациентов с тромбозом воротной вены с меньшим количеством побочных эффектов. TARE также показала лучшую 2- и 3-летнюю выживаемость по сравнению с ТАХЭ. Комбинация местно-регионарной терапии с системной химиотерапией также эффективна, но в значительной степени не имеет подтверждающих данных, требуются дополнительные исследования в этой области.

Заключение.

Тщательный и регулярный скрининг пациентов для выявления ГЦК на ранних стадиях, когда возможна радикальная операция наряду с множеством вариантов системной химиотерапии для тех, у кого нет хирургических альтернатив, позволит значимо уменьшить смертность от рака печени.

Источники:

Количество людей, прочитавших эту статью: 1 633

Выявляемость рака печени растёт. Оптимизм в отношении его лечения тоже.

Поговорим о ГЦК.

Наблюдение и диагностика.

Прогноз и лечение.